спиноцеребеллярная атаксия код мкб
Другая наследственная атаксия
Рубрика МКБ-10: G11.8
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа
Синонимы: азорская болезнь нервной системы, болезнь Мачадо-Джозефа, офтальмоплегия, болезнь Мачадо, аутосомно-доминантная стрианигральная дегенерация
Распространенность оценивается порядка 1-2 / 100000 со значительными географической и этнической вариативностью: самый высокий показатель распространенности был обнаружен на Азорских островах (1/239), промежуточные показатели распространенности отмечены в Португалии, Германии, Нидерландах, Китае и Японии. Самая низкая распространенность в Северной Америке, Австралии и Индии. Точные оценки распространенности не доступны, тем не менее, в наиболее генетически характеризуемых популяциях, спинномозжечковая атаксия 3 типа составляет до 72% семей с атаксией. Около 600 случаев заболевания было опубликовано в литературе.
Этиология и патогенез [ править ]
Заболевание связано с мутацией CAG-повторов с феноменом антиципации гена ATXN3 (14q21). Нормальная длина повтора 13-41, тогда как при данной патолгии их больше 56.
Клинические проявления [ править ]
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа делится на 3 формы.
Тип 1 проявляется атаксией, офтальмоплегией, пирамидальными расстройствами (спастичность и гиперрефлексия) и экстрапирамидными расстройствами, включая дистонию и другие двигательные нарушения. Манифестирует в подростковом возрасте.
Тип 2 (тип Тома) обнаруживается в зрелом возрасте, проявляется атаксией, спастичностью и дистонией. Составляет 57% случаев болезни Мачадо.
Паркинсонизм может также быть признаком спиноцеребеллярной атаксии 3 типа. Часто упускается из виду, но общим признаком заболевания является нарушение температурной чувствительности всего тела.
Другая наследственная атаксия: Диагностика [ править ]
Диагноз основывается на клинической картине, семейном анамнезе и в конечном счете на данных генетического тестирования.
Пренатальная диагностика проводится у пациентов с семейной историей патологии.
Дифференциальный диагноз [ править ]
Дифференциальнай диагноз очень широк и включает в себя другие виды спинномозжечковых атаксий.
Другая наследственная атаксия: Лечение [ править ]
Прогноз неблагоприятный, но известны случаи, когда пациенты прожили несколько десятилетий после появления симптомов.
Профилактика [ править ]
Прочее [ править ]
Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия
Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия описывает клинически и генетически гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся медленно прогрессирующей атаксией походки, позы и конечностей, дизартрией и/или глазодвигательными расстройствами.
Распространенность всех типов аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии оценивается в 1/37000.
Наследственная эпизодическая атаксия
Наследственная эпизодическая атаксия представляет собой группу неврологических расстройств, характеризующихся повторяющимися эпизодами атаксии и головокружений, которые могут со временем прогрессировать. Слабость, дистония и атаксия иногда присутствуют в межприступном периоде. Семь типов эпизодической атаксии были описаны на сегодняшний день (ЭА1 : ЭА7), но большинство зарегистрированных случаев относится наследственной эпизодической атаксии 1-го или 2-го типов.
Распространенность оценивается 1-9 / 100 000. Наследование аутосомно-доминантное.
Эпизодическая атаксия тип 4
Синонимы: периодическая вестибулоцеребеллярная атаксия, вестибуло-мозжечковый синдром
Эпизодическая атаксия 4-го типа является очень редкой формой наследственной эпизодической атаксии, характеризуется эпизодической атаксией с поздним началом, повторяющимися приступами головокружения и диплопии.
Атаксия
Введение
«Ataxia» в дословном переводе с греческого языка обозначает «беспорядок». Однако наше современное понимание этого термина заключается в плохо координированных движениях, связанных, главным образом, с повреждением мозжечка и/или мозжечковых связей. В дополнение к мозжечковой атаксии (объясняющей большую часть случаев атаксий в клинической практике) существует также случаи так называемой сенситивной и вестибулярной атаксии, вызываемые соответственно повреждениями спинальных проприоцептивных путей и вестибулярной системы.
Клинические проявления различных типов атаксий
Мозжечковая атаксия
Клинически церебеллярная атаксия манифестирует неустойчивой и шаткой походкой с расширенной базой, а также дискоординацией и неуклюжестью движений, дизартрией (скандированной, отрывистой речью), дисметрией саккад и осцилляциями. Пациенты обычно стоят с широко отставленными стопами, при попытке поставить ноги ближе друг к другу они начинают раскачиваться или даже падают, из-за неустойчивого равновесия требуется поддержка или опора на окружающие предметы. Даже небольшие проявления атаксии ходьбы могут быть выявлены при так называемой тандемной ходьбе по прямой. Атаксия может быть генерализованной или преимущественно нарушать ходьбу, движения в руках, ногах, речь, движения глаз; может быть односторонней или вовлекать обе стороны. Атаксия часто сопровождается мышечной гипотония, замедленностью движений, интенционным тремором (тремор действия, усиливающийся по амплитуде при приближении к цели), нарушением контроля сложных многосуставных движений (асинергия), усиленными постуральными рефлексами, нистагмом (обычно горизонтальным при мозжечковой атаксии) и некоторыми когнитивными и аффективными изменениями (так называемым «мозжечковым когнитивно-аффективным синдромом», вызываемым обычно острыми, достаточно большими ишемическими повреждениями задней доли мозжечка). Следует подчеркнуть, что двигательные нарушения при атаксии обычно не связаны с мышечной слабостью, гиперкинезами, спастичностью и т.д., однако, все они, а также и другие дополнительные симптомы могут усложнять клиническую картину заболевания. В свою очередь выраженная атаксия может быть основной причиной инвалидизации и социальной дезадаптации.
Сенситивная атаксия
По сравнению с мозжечковой сенситивная атаксия достаточно редка. Обычно она является следствием поражения задних столбов и, соответственно, нарушения проприоцептивной афферентации (например, при болезни Фридрейха, дефиците витаминов Е и В12, нейросифилисе). Сенситивная атаксия может быть диагностирована по отчетливому проприоцептивному дефициту и значительному усилению симптоматики при закрытии глаз. Иногда в таких случаях можно заметить феномен «псевдоатетоза» в пораженной конечности.
Вестибулярная атаксия
Вестибулярная дисфункция может вызывать синдром, обозначаемый «вестибулярная» (или «лабиринтная») атаксия. Фактически этот синдром можно считать определенным подтипом сенситивной атаксии. Пациенты с вестибулярной атаксией демонстрируют грубые нарушения ходьбы и стояния (вестибулярное нарушение равновесия), но без вовлечения конечностей и речи. При односторонних поражениях лабиринта значительно нарушена «фланговая походка» в сторону повреждения. Этот тип атаксии часто сопровождается головокружением, рвотой и потерей слуха
Патофизиология
Патофизиологически мозжечковая атаксия представляет собой несостоятельность нормальных анти-инерционных механизмов, которые отвечают за плавность, равномерность и точность движений
Атактические расстройства при поражениях мозжечка
Поражения мозжечка и мозжечковых путей могут быть обусловлены острой или хронической патологией (см. таблицу).
Острая атаксия
Острая атаксия обычно наблюдается при ишемическом (лакунарном, кардиоэмболическом и атеротромботическом инфаркте) или геморрагичеком инсульте, поражающем полушария мозжечка. Также она может наблюдаться при рассеянном склерозе, черепно-мозговой травме, инфекционном церебеллите или абсцессе мозжечка, паразитарной инвазии, синдроме MELAS, острых лекарственных интоксикациях и отравлениях (этанолом, нейролептиками, антиконвульсантами), аномалии Арнольда-Киари и других патологиях. В этих случаях атаксия часто ассоциирована с головной болью, рвотой, головокружением, симптомами поражения ствола и черепных нервов. Следует помнить, что даже небольшие инфаркты мозжечка и кровоизлияния в связи с ограниченным объемом задней черепной ямки – это потенциально жизнеугрожающие состояния, которые могут приводить к обструктивной гидроцефалии. Поэтому всем пациентам с остро развившейся мозжечковой атаксией необходимо экстренно проводить нейровизуализацию (КТ или МРТ) и при необходимости последующее вентрикулярное дренирование и/или декомпрессионную трепанацию задней черепной ямки. Эти же мероприятия рекомендованы при любых заболеваниях, сопровождающихся большими острыми повреждениями мозжечка с быстро прогрессирующим отеком структур задней черепной ямки. Что же касается люмбальной пункции у этих пациентов, то она строго противопоказана в виду риска вклинения.
Повторяющиеся пароксизмы острой атаксии наблюдаются при периодических (эпизодических) атаксиях. Эти наследственные заболевания вызваны генетическими дефектами ионных каналов (кальциевых, калиевых), которые в свою очередь приводят к нарушениям возбудимости нейронов. Некоторые пациенты с атактическими пароксизмами могут хорошо отвечать на прием ацетазоламида (ацетазоламид-чувствительные формы периодических атаксий). Периодические атаксии принадлежат к группе так называемых каналопатий.
Хроническая атаксия
Хроническая атаксия может быть вызвана рядом различных заболеваний (см. таблицу) как генетической, так и негенетической природы. Хроническая или подострая мозжечковая атаксия, особенно в молодом возрасте, является типичной манифестацией рассеянного склероза, диагноз которого подтверждается ремитирующим течением и множественными очагами демиелинизации в головном и спинном мозге на МРТ. Следует всегда помнить, что хроническая или подострая мозжечковая атаксия может вызываться опухолью (среди характерных для мозжечка опухолей – церебеллопонтинная шваннома, медуллобластома и гемангиобластома), нормотензивной гидроцефалией (синдром Хакими-Адамса) и паранеопластической мозжечковой дегенерацией (рак легких и другие системными новообразованиями); все эти заболевания требуют соответствующего и своевременного хирургического лечения. Дегенерация мозжечка также может быть вызвана хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, глютеновой болезнью, дефицитом витамина В12, тепловым ударом, злоупотреблением некоторыми препаратами с анксиолитическим, снотворным и противосудорожным действием.
Хроническая прогрессирующая атаксия является ключевой особенностью дегенеративных атактических синдромов как наследственных, так и спорадических.
Наследственные атаксии – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, передающихся чаще всего по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу.
Среди аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных рецессивных атаксий наиболее часто встречается атаксия Фридрейха, вызываемая экспансией ГАА-повторов в некодируемом участке гена FRDA на хромосоме 9q. Белковый продукт этого гена, фратаксин, считается вовлеченным в гомеостаз митохондриального железа. Таким образом, болезнь Фридрейха представляет собой менделирующую форму митохондриальных цитопатий. Обычно заболевание манифестирует достаточно рано (до 20 лет) и проявляется смешанной сенситивно-мозжечковой атаксией, дизартрией, мышечной слабостью, кардиомиопатией, скелетными деформациями, диабетом и неуклонно прогрессирующим течением. Существует достаточно строгая корреляция между длиной экспансии и клиническими проявлениями болезни Фридрейха, так относительно позднее начало и «доброкачественное» течение характерно для непротяженной экспансии ГАА-повторов.
Диагноз
У пациентов с атактическими расстройствами диагноз основывается в первую очередь на нейровизуализационных (КТ, МРТ) и нейрофизиологических (вызванные потенциалы, электронейромиография и др.) исследованиях, которые предоставляют данные о структурных и функциональных характеристиках центральной и периферической нервной системы. В большинстве случаев наследственных атаксий сегодня доступна верификация диагноза с помощью ДНК-анализа как для самих больных, так и для их клинически здоровых родственников из группы «риска». Для предотвращения новых случаев заболевания в этих семьях может проводиться медико-генетическое консультирование и пренатальная ДНК-диагностика.
У пациентов со спорадическим вариантом атаксии необходим поиск всех возможных соматических расстройств, которые могут вызывать мозжечковую симптоматику (новообразования, эндокринные заболевания и др.). Атаксия может быть проявлением ряда метаболических заболеваний (см. таблицу), поэтому следует проводить соответствующий биохимический скрининг.
Лечение
Лечение и прогноз атактических синдромов основывается на их причине. При существовании радиального лечения (как например, хирургия опухолей мозжечка или коррекция дефицита витаминов) можно ожидать полного или частичного восстановления или, по крайней мере, прекращение дальнейшего прогрессирования.
Не существует лечения непосредственно самой атаксии. Ограниченный положительный эффект сообщался при дегенеративных атаксиях при приеме амантадина, буспирона, L-5-гидрокситриптофана, тиреотропин-релизинг-фактора и прегабалина, однако, эти данные не подтверждены рандомизированными исследованиями. Есть сообщения успешного лечения мозжечкового тремора изониазидом и некоторыми антиконвульсантами (клоназепамом, карбамазепином и топираматом); в некоторых случаях возможна стереотаксическая хирургия на ядрах таламуса.
Физиотерапия является важной составляющей в лечении пациентов с атаксией. Она направлена на предотвращение различных осложнений (таких как контрактуры и мышечные атрофии), поддержания физической формы, улучшения координации и ходьбы. Рекомендованы специальные комплексы «мозжечковых» и «сенсорных» упражнений, а также процедуры с биологической обратной связью и стабилографией.
На стадии разработки находятся первые подходы к генной и клеточной терапии наследственных атаксий; возможно, что именно эти технологии в будущем позволят совершить существенный прорыв в лечении.
Таблица. Причины острой и хронической атаксии
Острая атаксия
Хроническая атаксия
Острая лекарственная интоксикация и отравление:
MELAS, болезнь Лея и другие митохондриальные энцефаломиопатии с острым началом
Опухоли и мальформации с острой и подострой манифестацией
Дефицит тиамина (энцефалопатия Вернике)
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация
Гипертермия (тепловой удар)
Наследственные болезни метаболизма:
Хроническая ишемия мозга
Нормотензивная гидроцефалия (синдром Хакима-Адамса)
Паранеопластическая дегенерация мозжечка
Мозжечковая дисплазия или гипоплазия (врожденная атаксия, обычно не прогрессирующая)
Прионные заболевания (атактическая форма)
Дефицит витамина B12
Гипертермия (тепловой удар)
Злоупотребление препаратами с анксиолитическим, снотворным и антиконвульсивным действием
Наследственные атаксия с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным наследованием
Спорадические идиопатические дегенеративные атаксии:
Спиноцеребеллярная атаксия код мкб
Спиноцеребеллярные дегенерации с аутосомно-доминантным наследованием (ADCAS) включают очень большую группу неврологических заболеваний, проявляющихся атаксией и другими неврологическими симптомами. Известно множество различных типов, отчасти определены дефектные гены. Заболевания чаще всего поражают взрослых, но могут начинаться рано в детском или подростковом возрасте.
Это обстоятельство связано с тем, что данные нарушения в большей или меньшей степени характеризуются феноменом генетической антиципации в сочетании с возрастающим количеством триплетных повторов внутри пораженного гена. Клинические проявления включают прогрессирующую атаксию и различные варианты сочетанных аномалий, таких как офтальмопарез, атрофия зрительного нерва, ригидно-акинетический синдром, поражение черепных нервов и утрата ощущения позы и вибрационной чувствительности. Могут отмечаться легкие расстройства интеллекта. Возможна периферическая нейропатия (Bennett et al„ 1984).
Среди патологоанатомических изменений отмечается прогрессирующая мозжечковая атрофия и в большинстве случаев поражение спинного мозга. Во многих случаях в дегенеративный процесс вовлекаются нижние оливы и ядро ствола мозга. Такие случаи обычно классифицируются в разделе оливопонтоцеребеллярных атрофий (ОРСА). Тем не менее, выделение группы ОРСА имеет только патологоанатомическое обоснование, не согласующееся с клиническими и генетическими классификациями, используемыми в данной статье на сайте.
Более того, к данной группе относится ряд заболеваний с различными причинами, распространенность повреждений при которых может варьировать в широком диапазоне в рамках одной нозологической единицы, а в некоторых случаях отмечается изолированное или явно преобладающее поражение коры мозжечка. Данная группа включает спиноцеребеллярные атаксии и ряд редких синдромов с различным генетическим наследованием, дегенеративные изменения при которых отмечаются часто, но не всегда.
Спиноцеребеллярные атаксии (SCA). Аутосомно-доминантные мозжечковые атаксии характеризуются прогрессирующими мозжечковыми расстройствами координации. Они составляют большую группу заболеваний, к которой в настоящее время относят 28 изученных типов нарушений и множество еще неизученных состояний. Некоторые из этих заболеваний сочетаются с повтором тринуклеотидов в генах, кодирующих полиглутамин.
Некоторые тринуклеотиды транслируются в длинные цепи полиглутамина (polyQ), который в виде включений накапливается в ядрах и/или цитоплазме нейронов. Цепи полиглутамина могут влиять на внутриклеточный транспорт за счет создания помех в метаболических путях (Gunawardena и Goldstein, 2005) или приводят к нарастанию токсического действия (van de Warrenburg et al., 2005). При других типах повторы не транслируются и не сочетаются с наличием полиглутаминовых включений. Механизм действия таких повреждений различен и может включать ингибирование трансляции гена (Everett и Wood, 2004; Duenas et al., 2006) и другие неясные воздействия.
Спиноцеребеллярные атаксии (SCA) чаще всего встречаются у взрослых, и только некоторые из них отмечаются у детей, что обычно является следствием феномена антиципации. Несмотря на варьирование фенотипов различных SCA (Schols et al., 1997), отмечается большое количество совпадений, и чаще всего диагноз только на основании клинических признаков невозможен. Лечение в настоящее время только симптоматическое.
В данном разделе кратко описаны только те формы, которые хотя бы изредка встречаются у детей (SCA1, SCA3 и SCA7).
Понтоцеребеллярная атрофия у двухлетней девочки с задержкой умственного развития, атипичным пигментным ретинитом и атаксией.
Ствол мозга аномально тонкий и отсутствует выступ моста. Червь мозжечка относительно маленький.
1. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1). Данное заболевание является следствием экспансии повтора нестабильного тринуклеотида ЦАГ на хромосоме 6р22-р23 (Giunti et al, 1994). SCA1 отмечалось у детей в возрасте 12 лет и старше. Наряду с SCA3 данное заболевание является наиболее частой формой ADCA1 в Западной Европе (Durr et al, 1996b). Однако распределение отдельных форм очень варьирует внутри различных этнических групп. Данное заболевание часто встречается у взрослых, у детей регистрируются только редкие случаи. Симптомы обычно появляются в возрасте 20-40 лет, но встречается феномен антиципации, что приводит к проявлению заболевания у детей.
ADCA1 включает несколько генетически изолированных нозологических единиц (SCA 1-6 типов с очень похожими клиническими проявлениями (Rosenberg, 1995). В большинстве случаев на МРТ выявляется заметная атрофия мозжечка, затрагивающая преимущественно червь, и атрофия ствола мозга, в частности моста, нормальное расширение которого исчезает (Wullner et al., 1993).
Симптом креста при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1)
2. Спиноцербеллярная атаксия 7 типа (CSA7). Данное состояние ранее описывалось как OPSA3 и ADCA2. У взрослых отмечается картина прогрессирующей мозжечковой атаксии с дегенерацией макулы. Последнее проявление может длительное время оставаться изолированным. Заметная антиципация может отмечаться при семейных случаях, возможно очень раннее начало (в возрасте от 6 месяцев) (Enevoldson et al., 1994). Такие случаи характеризуются стремительным течением и наступлением смерти. Заболевание может развиться у детей, рожденных клинически здоровыми родителями; в связи в высокой антиципацией при данном заболевании, примерно в 10% случаев у младенцев или детей симптомы появляются раньше, чем у родителей (Enevoldson et al., 1994; Gouw et al., 1994). Ген картирован на хромосоме 3р12-р21.1 (Benomar et al., 1995) и кодирует белок атаксин 7. Включения в клеточных ядрах содержат как атаксин, так и убиквитин (Ansorge et al., 2004).
3. Другие спиноцеребеллярные атаксии с доминантным типом наследования. В таблице ниже указаны гены и их локализация на хромосомах при наиболее частых SCA, также отмечена связь с трансляцией polyQ цепей или ее отсутствие. Мутации локуса SCA3 являются причиной болезни Мачадо-Джозефа (Durr et al., 1996b), которая наряду с SCA1 является частой формой заболевания в Западной Европе. Также отмечается экспансия повторов тринуклеотида ЦАГ (Tuite et al., 1995). Болезнь Мачадо-Джозефа редко встречается у детей. Клинические проявления варьируют.
У детей заболевание часто начинается со спастичности и акинезии или даже дистонии, а в некоторых случаях проявляется преимущественно офтальмоплегией, иногда с мозжечковой атаксией в сочетании с периферической нейропатией или без нее (Giunti et al., 1995). Данное заболевание встречается не только у выходцев с Азорских островов, как считалось изначально. Отмечаются редкие случаи изолированной мозжечковой атаксии.
Атрофия моста, мозжечка при спиноцеребеляррной атаксии 7 типа (SCA7)
4. Сцепленная с Х-хромосомой спиноцеребеллярная атаксия. Зарегистрировано небольшое количество случаев передачи заболевания сцеплено с Х-хромосомой, большая часть — у взрослых пациентов. В небольшом числе семей сцепленная с Х-хромосомой мозжечковая дегенерация начиналась в младенческом или подростковом возрасте. Разница между данными редкими формами спиноцеребеллярной атаксии и паренхиматозной церебеллярной атаксией практически отсутствует (в случаях, когда не проводилось посмертное патологоанатомическое исследование). В действительности в рамках одной родословной могут встречаться случаи без поражения ствола мозга и спинного мозга.
5. Другие редкие синдромы, возможно связанные с SCA и другими редкими дегенеративными заболеваниями. Нозологическое определение некоторых редких заболеваний до сих пор неясно. Данная группа заболеваний включает случаи с выявленным семейным вариабельным сочетанием SCA с дисфункцией задних столбов, голубыми гистиоцитами в спинном мозге, глухотой, гипотонией, низким ростом, умеренной отсрочкой развития, атрофией и миоклонусом.
Прочие синдромы проявляются сочетанием мозжечковой атаксии с экстраневрологической патологией. К данной группе относятся случаи сочетания с болезнью почек (Badhwar et al., 2004), синдромом идиопатического несахарного диабета и атаксии (Birnbaum et al., 1989), случаи атаксии и гипер- и гопогонадотропного гипогонадизма и других разнообразных проявлений (DeMichele et al., 1990; Toscano et al., 1995), включая остеосклероз. Некоторые случаи атаксии с поражением внутренних органов у детей могут относиться к группе синдрома дефицита углеводов гликопротеина (CDG).
Случаи рано начинающейся семейной мозжечковой дегенерации, зарегистрированные Harding и Brett (1995), затрагивают преимущественно клетки Пуркинье и пути зрительного нерва. Группа семейных врожденных гипоплазий до сих пор нечетко классифицирована (al Shahwan et al., 1995). Такие случаи, вероятно, сочетаются с известным генетическим риском семейных рецидивов среди пациентов с атаксическим церебральным параличом.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.12.2018
Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1, 2, 3, 6, 7, АФ)
Увеличение числа триплетных повторов (экспансия) в нестабильных участках генома является причиной развития мозжечковых атаксий: спиноцеребеллярная атаксия (СЦА) 1 типа (выявление экспансии в гене ATXN1), СЦА 2 типа (выявление экспансии в гене ATXN2), СЦА 3 типа (выявление экспансии в гене ATXN3), СЦА 6 типа (выявление экспансии в гене CACNA1A), СЦА 7 типа (выявление экспансии в гене ATXN7), атаксия Фридрейха (выявление экспансии в гене FXN).
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА1), ген ATXN1, спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА2), ген ATXN2, спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА3), ген ATXN3, спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА6), ген CACNA1A, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (СЦА7), ген ATXN7, атаксия Фридрейха, ген FXN, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.
Синонимы английские
Spinocerebellar ataxia 1 (SCA1), gene ATXN1, spinocerebellar ataxia 2 (SCA2), gene ATXN2, spinocerebellar ataxia 3 (SCA3), gene ATXN3, spinocerebellar ataxia 6 (SCA6), gene CACNA1A; spinocerebellar ataxia 7 (SCA7), gene ATXN7, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats,Friedreich ataxia, gene FXN, expansion of GAA (guanine-adenine-adenine) triplet repeats
Название гена
Гены ATXN1,ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN.
Локализация гена на хромосоме
Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Аутосомно-доминатные спиноцеребеллярные атаксии (АДСЦА) представляют собой гетерогенную группу генетических нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся медленно прогрессирующей мозжечковой дисфункцией (проявляющейся атаксией, дизартрией, глазодвигательными нарушениями), а также различной комбинацией церебральных, экстрапирамидных, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. На данный момент описано около 35 генетических форм АДСЦА. Большая часть АДСЦА являются болезнями экспансии нуклеотидных повторов (СЦА 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 36). Более 50% всех АДСЦА приходится на СЦА 1, 2, 3, 6, 7 типов. Распространенность различных типов СЦА сильно варьируется от популяции к популяции.
СЦА 1, 2, 3, 6, 7 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для всех перечисленных СЦА, кроме СЦА 6 типа, характерен феномен антиципации. Размер экспансии у данных заболеваний коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.
СЦА 1, 2, 3, 6 и 7 типов относятся к группе так называемых полиглутаминовых заболеваний. Увеличение количества CAG-повторов, кодирующих аминокислоту глутамин, приводит к образованию аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. В основе нейрональной смерти, происходящей при СЦА 1, 2, 3, 6 и 7 типов, лежит появление нейрональных агрегатов токсического мутантного белка, секвестрации шаперонов, белков убиквинтин-протеасомной системы, факторов транскрипции, нарушение функции мутировавших белков, митохондриальная дисфункция, а также нарушение внутриклеточного транспорта.
Встречаемость АДСЦА составляет 1-9:100000.
Клинические проявления: проявления отдельных типов СЦА очень неспецифичны и установление типа атаксии на основании клинических признаков и данных инструментального обследования невозможно. Единственным способом подтверждения типа СЦА является молекулярно-генетический анализ. Для всех СЦА характерна медленно прогрессирующая мозжечковая дисфункция. Для некоторых СЦА более характерны определенные клинические проявления, чем для других типов атаксий. Краткое описание клинических особенностей СЦА 1, 2, 3, 6, 7 типов представлено в таблице:
Клинические особенности отдельных форм СЦА
Форма СЦА
Возраст манифестации
Характерные симптомы
Атаксия, деменция, нистагм, медленные саккады, пирамидные знаки, нейропатия
Атаксия, деменция, медленные саккады, гипорефлексия, амиотрофия, нейропатия, миоклонус, редко паркинсонизм
Атаксия, нистагм, диплопия, офтальмоплегия, ретракция век, паркинсонизм, спастичность, нейропатия, дистония, фасцикуляция, хорея
Атаксия, изолированный мозжечковый синдром, позиционный нистагм, эпизодическая атаксия, пирамидные знаки, потеря глубокой чувствительности, мигрень, двоение в глазах
Атаксия, дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, пирамидные знаки
Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в 1 интроне гена FXN, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего белок фратаксин (ФРН). Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одном из аллелей, а на втором – точечная мутация в гене FXN.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть имеется 25% риска его развития у потомков. Для АФ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.
Экспансия GAA-триплетных повторов в гене FXN приводит к снижению синтеза белка ФРН, что в свою очередь приводит к накоплению железа в митохондриях, митохондриальной дисфункции, апоптозу, нарушению синтеза АТФ, нарушению образования железо-сернистых комплексов и нарушению антиоксидантного механизма.
Встречаемость заболевания составляет 1:50000 населения. Частота носительства мутации в европейской популяции достигает 1:90.
Для чего используется исследование?
В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на спиноцеребеллярные атаксии 1, 2, 3, 6, 7 типов и атаксии Фридрейха проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Генетическое обследование является основным методом подтверждения одного из перечисленных диагнозов и основано на подсчете числа тройных повторов с помощью метода фрагментного анализа в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN. Диагностическая значимость обнаруженного числа триплетных повторов представлена в таблице:
Критерии оценки CAG-повторов при СЦА1
Выраженная экспансия. Диагноз «СЦА1» подтвержден