мебеверин или папаверин что лучше
Миотропные спазмолитические препараты в терапии некоторых заболеваний органов пищеварения
Одна из существенных проблем, нередко встающих перед врачами, — необходимость быстрого и эффективного устранения спастических расстройств, возникающих у многих пациентов, страдающих различными заболеваниями органов пищеварения, прежде всего заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчного пузыря и желчевыводящих протоков. Как известно, с целью устранения спастических расстройств гладких мышц внутренних органов в различное время были созданы разные препараты, получившие общее название миотропных спазмолитических и достаточно широко применяемые в лечении больных
Общие сведения о миотропных спазмолитических препаратах. К миотропным спазмолитическим препаратам обычно относят лекарственные препараты (средства), обладающие спазмолитическим и сосудорасширяющим эффектами, что обусловлено снижением тонуса и расслаблением гладких мышц. Механизм действия этих препаратов сводится к накоплению в клетке циклического аденозинмонофосфата и снижению концентрации ионов кальция, что тормозит соединение актина с миозином. Эти эффекты могут быть связаны с ингибированием цитоплазматического фермента фосфодиэстеразы, активацией аденилатциклазы и/или блокадой аденозиновых рецепторов и др. [12]. Основная роль спазмолитических миотропных препаратов в лечении больных — купирование абдоминального болевого синдрома.
Среди миотропных спазмолитиков, применяющихся в терапии различных, в основном функциональных заболеваний ЖКТ, можно назвать папаверин (папаверина гидрохлорид), дротаверин ( дротаверина гидрохлорид, но-шпа, но-шпа форте, спазмол), мебеверин (дюспаталин), бендазол (дибазол), бенциклан (галидор), отилония бромид (спазмомен), оксибутинин (оксибутин), пинаверия бромид (дицетел), платифиллин, тримебутин, феникаберан, флавоксат.
Одно из существенных достоинств некоторых спазмолитиков миотропного действия, например папаверина гидрохлорида, дротаверина гидрохлорида, использующихся в терапии заболеваний ЖКТ — возможность применения этих препаратов в терапевтических дозах (применительно к возрасту и массе больных) без возрастных ограничений.
Основные показания к назначению миотропных спазмолитиков — использование этих препаратов в терапии прежде всего функциональных заболеваний ЖКТ и билиарного тракта, для устранения спазмов гладкой мускулатуры иной локализации, обусловленных различными причинами. Такие нарушения возможны при гипермоторной дискинезии желчного пузыря и желчных протоков, в том числе и при функциональных нарушениях сфинктера Одди, возникновение которых возможно вследствие нарушения тонуса сфинктеров общего желчного и/или панкреатического протока, что приводит к нарушению продвижения панкреатического сока и/или желчи в двенадцатиперстную кишку. Спастические нарушения ЖКТ могут быть обусловлены спастической дискинезией кишечника, кишечной коликой, возникшей вследствие задержки выделения газов, синдромом раздраженного кишечника (СРК), а также в ряде случаев могут возникать при хроническом гастродуодените, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменной болезни (ЖКБ), хроническом холецистите.
Ниже представлены некоторые сведения о миотропных спазмолитических препаратах, используемых в лечении пациентов с различными заболеваниями органов пищеварения.
Папаверин (папаверина гидрохлорида раствор для инъекций 2%, папаверина гидрохлорида таблетки 0,04 г, свечи с папаверином гидрохлоридом 0,02 г) оказывает спазмолитическое и умеренное гипотензивное действие посредством снижения тонуса и расслабления гладкой мускулатуры внутренних органов. В терапии гастроэнтерологических заболеваний этот препарат используется для устранения пилороспазма, при гипермоторной дискинезии сфинктера Одди, при лечении больных хроническим холециститом, спастическим колитом.
Бендазол (дибазол) оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Эффект действия этого препарата проявляется расслаблением гладких мышц внутренних органов и кровеносных сосудов, что приводит к улучшению состояния больных Основные показания к применению бендазола в терапии заболеваний ЖКТ: язвенная болезнь, спазмы привратника и кишечника.
Дротаверин (но-шпа, но-шпа форте, спазмол) в лечении гастроэнтерологических больных используется благодаря способности препарата оказывать спазмолитическое, сосудорасширяющее и некоторое гипотензивное действие. Механизм действия этого препарата — снижение поступления ионизированного активного кальция в гладкомышечные клетки за счет ингибирования фосфодиэстеразы и внутриклеточного накопления циклического аденозинмонофосфата, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры внутренних органов (кардио- и пилороспазм). При необходимости препарат может быть использован также в терапии хронического гастродуоденита, язвенной болезни, ЖКБ (печеночная колика), хронического холецистита, дисфункции сфинктера Одди, гипермоторной дискинезии желчных путей, спастической дискинезии кишечника, а также для устранения (снижения интенсивности) кишечной колики, обусловленной задержкой выделения газов, в терапии проктита и для устранения тенезмов. Обычные дозы применения препарата при лечении больных взрослого возраста: 1) внутрь — раза в сутки; 2) внутримышечно или подкожно — раза в день, для устранения колики — внутривенно медленно по мл.
Бенциклан (галидор) обладает спазмолитическим и сосудорасширяющим действием. Механизм действия — снижение тонуса и двигательной активности гладких мышц внутренних органов, а также местная анестезирующая активность. Основные показания к применению препарата — лечение пациентов с заболеваниями внутренних органов: язвенная болезнь, а также другие заболевания, сопровождающиеся появлением спастической и/или гипермоторной дискинезии пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и/или желчевыводящих путей. Препарат обычно назначается по раза в сутки в течение затем по 100 мг 1 раз в сутки (поддерживающая терапия); максимальная суточная доза — 400 мг.
Пинаверия бромид (дицетел) оказывает спазмолитическое действие, селективно блокируя кальциевые каналы, расположенные в клетках гладкой мускулатуры органов пищеварения (в основном кишечника и желчевыводящих путей). Основные показания по использованию этого препарата при гастроэнтерологических заболеваниях: устранение спазма гладких мышц органов брюшной полости (дискинезия кишечника и желчного пузыря), подготовка больных к рентгенологическому обследованию органов брюшной полости. При лечении взрослых больных этот препарат обычно назначается по 1 таблетке (50 мг) раза в сутки (при необходимости до 6 таблеток, не более) во время еды (запивать большим количеством воды).
Платифиллин обладает спазмолитическим действием, блокирует М-холинорецепторы, оказывает прямое релаксирующее влияние на гладкие мышцы; расширяет сосуды, понижает тонус гладкой мускулатуры желчных протоков, желчного пузыря и бронхов. Основные показания к применению платифиллина в терапии гастроэнтерологических заболеваний: устранение спазма гладких мышц при язвенной болезни, кишечной и печеночной колике, дисфункции сфинктера Одди и болевом синдроме при хроническом панкреатите, гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей. Способы применения: при спазмах гладких мышц (купирование болевого синдрома) — подкожно 0,2% раствора; при курсовом лечении — внутрь, до еды по (детям г)2-3 раза в день в течение высшие дозы: разовая — 0,01 г, суточная — 0,03 г.
Оксибутинин (оксибутин) обладает антихолинергическим (М-холиноблокирующим) и прямым спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру внутренних органов, благодаря этому эффекту устраняет спазмы и понижает тонус гладких мышц ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей. Назначается внутрь, до еды; дозы подбираются индивидуально, у взрослых обычно по 5 мг не боле раз в день.
Среди миотропных спазмолитиков, созданных для нормализации функции ЖКТ и билиарного тракта, в последнее время все более широкое распространение в лечении больных получает мебеверин (дюспаталин), что объясняется, прежде всего, его достаточно высокой терапевтической эффективностью. По-видимому, это связано с особенностями механизма его воздействия на организм больных с функциональными нарушениями ЖКТ. Механизм действия дюспаталина связан, с одной стороны, с блокадой натриевых каналов клеточной мембраны, приводящей к задержке поступления в клетку ионов натрия и калия, что, в свою очередь, влечет за собой снижение эффективности мышечного сокращения гладкой мускулатуры; с другой — с блокадой восполнения депо калия из внеклеточного пространства, приводящей к ограничению выхода калия из клетки и, соответственно, предотвращению развития гипотонии. Эффект дюспаталина обусловлен спазмолитическим действием, позволяющим устранять симптомы гипертонических расстройств желчевыводящих путей, что приводит к устранению боли в правом подреберье, у значительной части больных — и к устранению тошноты и метеоризма. По утверждению авторов некоторых публикаций [4, 8], мебеверин, обладающий избирательным действием на сфинктер Одди, в раз эффективнее папаверина в отношении способности расслаблять сфинктер Одди и в 30 раз превышает спазмолитический эффект платифиллина [6, 7]. Способность дюспаталина [1] нормализовать двигательно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет применять его не только в лечении функциональных расстройств ЖКТ, СРК или дисфункции сфинктера Одди, но и в составе комплексной терапии пациентов с язвенной болезнью и ее осложнений, а также лечения ЖКБ (как до операции, так и в различные сроки после нее), в период обострения хронического панкреатита. При лечении больных дюспаталин обычно назначается внутрь, за 20 мин до еды, по 1 капсуле (не разжевывая) 2 раза в день (утром и вечером).
Одним из препаратов, оказывающих избирательное спазмолитическое действие на сфинктер желчного пузыря и сфинктер Одди, а также и желчегонное действие, является гимекромон (одестон). Одновременное спазмолитическое и желчегонное действие этого препарата способствует опорожнению вне- и внутрипеченочных желчных протоков от желчи и прохождению ее в просвет двенадцатиперстной кишки. Среди других особенностей действия этого препарата на организм больных нередко также выделяют отсутствие его влияния на секреторную функцию пищеварительных желез и на процесс кишечной абсорбции, снижение перистальтики ЖКТ и артериального давления [5]. Основные показания к использованию одестона в лечении больных: дисфункция сфинктера Одди билиарного и панкреатического типа, хронический холецистит, холангит; в необходимых случаях, после хирургического лечения больных по поводу заболеваний желчного пузыря и/или желчных протоков. Обычно одестон назначают по в сутки за 30 мин до приема пищи 3 раза в день в течение Миотропные спазмолитические препараты сравнительно часто используются при лечении больных с функциональными расстройствами билиарного тракта, среди которых в последнее время выделяют (Римские критерии II, 1999) дисфункцию желчного пузыря и дисфункцию сфинктера Одди, некоторые сведения о которых представлены ниже.
Постхолецистэктомический синдром. Нередко во врачебной практике выделяется так называемый постхолецистэктомический синдром, обычно включающий различные патологические состояния, возникающие у части больных в различные сроки после проведении им холецистэктомии. Попытки авторов некоторых публикаций свести постхолецистэктомический синдром лишь к возникшей после операции дисфункции сфинктера Одди явно не оправданы. Диагноз постхолецистэктомического синдрома можно рассматривать лишь в качестве ориентировочного (предварительного) диагноза для врачей общей практики, работающих в амбулаторно-поликлинических условиях, где не всегда имеется возможность полноценного обследования больных. В основе развития этого синдрома лежат различные нарушения, которые необходимо выявлять при обследовании больных: не обнаруженные ранее во время хирургического или эндоскопического лечения конкременты общего желчного протока; послеоперационные стриктуры желчных путей, заболевания соседних органов, появление или прогрессирование имевшей место до операции и, возможно, нераспознанной дуоденальной гипертензии или дисфункции сфинктера Одди, при которой возможно нарушение тонуса как общего сфинктера, так и лишь сфинктера панкреатического протока или сфинктера общего желчного протока. При обследовании необходимо помнить, что после проведения больным холецистэктомии возрастает вероятность возникновения дисфункции сфинктера Одди, что в значительной степени связано с повышением давления в желчевыводящей системе.
Дисфункция сфинктера Одди. Под дисфункцией сфинктера Одди чаще подразумевается доброкачественное клиническое состояние некалькулезной этиологии, проявляющееся нарушением прохождения желчи и секрета поджелудочной железы на уровне соединения общего желчного протока и вирсунгова протока. Достаточно известно, что в нормальных условиях сокращение и расслабление желчного пузыря ассоциированы с тонусом и моторикой сфинктера Одди — сокращение желчного пузыря наступает параллельно с уменьшением тонуса сфинктера Одди и его раскрытием. Функциональные расстройства билиарного тракта — одна из возможных причин развития дисфункции сфинктера Одди и/или острого и хронического панкреатита, и, соответственно, и клинических проявлений, нередко связываемых с поражениями различных органов панкреатодуоденальной зоны. Дисфункция сфинктера Одди (первичная или вторичная) — наиболее распространенная причина возникновения так называемого билиарного панкреатита.
Хронический панкреатит. Для этого заболевания характерно хроническое прогрессирующее течение с развитием в поджелудочной железе очаговых некрозов на фоне сегментарного фиброза и функциональной недостаточности поджелудочной железы различной степени выраженности [2, 3]. Прогрессирование хронического панкреатита приводит к появлению и развитию атрофии железистой ткани, фиброзу и замещению соединительной тканью клеточных элементов паренхимы поджелудочной железы. В классификациях хронического панкреатита, созданных по этиологическим признакам, наряду с другими вариантами этого заболевания, выделяются хронический алкогольный и хронический билиарный панкреатиты. Одной из причин развития хронического билиарного панкреатита является дисфункция сфинктера Одди, что необходимо учитывать при обследовании больных и назначении лечения.
Спазмолитические препараты в терапии панкреатодуоденальной зоны. Известны принципы и варианты консервативного лечения пациентов с различными заболеваниями билиарного тракта и ЖКТ, предусматривающие наряду с применением спазмолитических миотропных препаратов использование и других лекарственных средств. В частности, для восстановления двигательной функции желчного пузыря (при отсутствии в нем конкрементов) обычно используются прокинетики (домперидон, метоклопрамид), при дискинезии сфинктера желчного пузыря — спазмолитические миотропные препараты (дротаверин, мебеверин, гимекромон [11], при нарушении состава желчных кислот — урсодезоксихолевая кислота (урсосан) [14], для уменьшения висцеральных нарушений и воспалительных изменений — нестероидные противовоспалительные препараты и трициклические антидепрессанты в низких дозировках [13].
При лечении больных с дисфункцией сфинктера Одди, преимущественно ассоциируемой с повышением его тонуса, нередко возникают проблемы с выбором наиболее оптимального варианта медикаментозного лечения больных, в том числе и пациентов, ранее перенесших холецистэктомию. Выделение при дисфункции сфинктера Одди двух вариантов клинических проявлений — с болью билиарного типа и с болью панкреатического типа — позволяет более осмысленно подходить к подбору терапии. В последнее время при лечении больных с дисфункцией сфинктера Одди с целью снижения моторики и тонуса этого сфинктера все чаще используется мебеверин (дюспаталин).
Лечение больных с хроническим панкреатитом направлено прежде всего на устранение основных проявлений заболевания, к которым чаще всего относят наличие более или менее постоянной боли в животе, а также позднее появляющихся, а затем постоянно возрастающих в частоте и интенсивности по мере прогрессирования болезни, и функциональных нарушений состояния поджелудочной железы, а также на предотвращение осложнений. При этом выбор варианта лечения конкретных больных в значительной степени зависит от стадии патологического процесса, в том числе и от наличия или отсутствия функциональной недостаточности поджелудочной железы, а также тех или иных осложнений. С целью достижения терапевтического эффекта, направленного на устранение боли при хроническом панкреатите, в комплексном лечении используют таблетированные формы папаверина, дротаверина (дротаверина гидрохлорид, но-шпа, но-шпа форте, спазмол), мебеверин (дюспатплин), а также применение (посредством парентерального введения) метамицина натрия (баралгин) или 2% раствора папаверина.
Основные цели лечения больных с СРК — устранение абдоминальной боли, метеоризма, нарушений стула, психоэмоциональных и неврологических расстройств, в развитии которых существенное значение имеет длительное по времени функциональное нарушение стула (диарея или запоры). При лечении больных с СРК с преобладанием запоров показано назначение дротаверина гидрохлорида по 0,04 г раза в день, бускопана по 0,01 г раза в день, спазмомена по 0,04 г 3 раза в день, дицетела по 0,05 г 3 раза в день или дюспаталина по 0,2 г 3 раза в день в течение нед [10]. Существенным преимуществом мебеверина (дюспаталина), применяющегося при лечении больных с СРК, является возможность устранения абдоминальной боли и метеоризма, нормализации стула (при наличии запоров или диареи), отсутствие вероятности появления атонии кишечника. Дополнительные сведения. Наряду с миотропными спазмолитическими средствами, к лекарственным средствам расслабляющим (снимающим спазм гладких мышц) ЖКТ, традиционно относят М-холинолитические препараты, чаще используемые в комплексном лечении больных с целью устранения (снижения интенсивности) боли и симптомов диспепсии, основное действие которых — оказание нейротропного эффекта (блокирование процесса передачи нервного импульса в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях). Среди неселективных спазмолитиков, обладающих миотропным действием на гладкую мускулатуру для устранения спазмов желудка, кишечника и желчных путей используется гиосцина бутилбромид (бускопан) по 10 мг 2 раза в день; при симптоматической терапии дискинезии ЖКТ, СРК — пинаверия бромид (дицетел) по 50 мг 3 раза в сутки или в терапевтических дозах платифиллин, метоциния бромид (метацин), препараты красавки и др. Среди селективных М-холиноблокаторов в комплексной терапии заболеваний ЖКТ нередко используется пирензепин (гастроцепин). К сожалению, вероятность развития побочных эффектов вынуждает ограничивать сроки применения этих препаратов.
Возможность добиться спазмолитического эффекта позволяет использовать нитроглицерин для быстрого устранения спазма гладкой мускулатуры сфинктера Одди и, соответственно, устранения внезапно возникшей острой боли. Более медленным наступлением обезболивающего эффекта, но более длительным действием характеризуется нитросорбид. Все вышеизложенное дает возможность использовать эти препараты на начальном этапе проведения комплексной кратковременной терапии дискинезии сфинктера Одди (вероятность появления побочных эффектов ограничивает сроки применения этих препаратов).
Таким образом, можно отметить, что в основе развития функциональных нарушений билиарного тракта и ЖКТ лежат разные патогенетические механизмы. Для повышения эффективности лечения больных при необходимостицелесообразно использовать миотропные спазмолитические препараты в составе комплексной терапии, в том числе и для устранения выраженного абдоминального болевого синдрома.
При выборе тех или иных медикаментозных препаратов необходимо в каждом конкретном случае учитывать не только показания к их применению, но и возможность использования различных доз этих средств (их терапевтическую эффективность). Кроме того, следует принимать во внимание целесообразность сочетания этих препаратов друг с другом (при назначении двух и более средств), существующие противопоказания, вероятность появления осложнений и побочных эффектов, индивидуальную переносимость тех или иных препаратов, а также их стоимость, особенно в тех случаях, когда лечение больных предполагается проводить в амбулаторно-поликлинических условиях.
Консервативное лечение хронического панкреатита в амбулаторных условиях
Хронический панкреатит объединяет гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся структурными (морфологическими) и/или функциональными изменениями, несмотря на прекращение воздействия этиологического фактора, с дальнейшим прогрессированием поражения
Хронический панкреатит объединяет гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся структурными (морфологическими) и/или функциональными изменениями, несмотря на прекращение воздействия этиологического фактора, с дальнейшим прогрессированием поражения поджелудочной железы и развитием экзокринной и/или эндокринной недостаточности. Морфологическим субстратом хронического панкреатита являются различной степени отек, воспаление и очаговые некрозы ацинарной ткани, развивающиеся на фоне стриктур по ходу панкреатических протоков, белковых пробок и кальцинатов в мелких протоках; псевдокисты, возникающие в период атаки острого панкреатита. Все это приводит к нарушению тока панкреатического сока, внутрипротоковой гипертензии, прогрессированию некроза ацинарной ткани с последующей атрофией ацинусов; интралобулярному и перилобулярному фиброзу поджелудочной железы. При потере 90% функционирующей паренхимы развивается панкреатическая недостаточность, обусловленная синдромом нарушенного переваривания пищи (maldigestion).
На поздних стадиях болезни при очевидной экзокринной недостаточности поджелудочной железы или развитии сахарного диабета диагностика хронического панкреатита не вызывает серьезных затруднений; определенные препятствия возникают на ранних стадиях болезни, когда превалируют функциональные изменения, проявляющиеся наиболее отчетливо в период действия этиологического фактора. Диагностика хронического панкреатита основывается на изучении факторов риска его развития, уточнении возможных этиологических факторов, оценке клинической картины заболевания. Нередко диагноз хронического панкреатита формируется после длительного наблюдения за больным, у которого имеются клинические признаки, позволяющие предположить наличие хронического панкреатита.
В качестве этиологических факторов хронического панкреатита наиболее часто выступают 2 основные причины — алкоголизм и желчнокаменная болезнь, причем 60–70% всех случаев хронического панкреатита обусловлены систематическим, длительным (6–18 лет) приемом алкоголя в дозе более 150 г в день до развития явных признаков заболевания (табл. 1). Частота выявления хронического панкреатита при аутопсии у интенсивно пьющих людей достигает 45–50%. Высокобелковая диета, курение усугубляют повреждающее действие алкоголя. Алкогользависимый панкреатит развивается преимущественно у мужчин и наиболее часто приходится на возраст 35–45 лет. Проведенный ретроспективный анализ историй болезни и последующее проспективное наблюдение за 372 больными позволили оценить течение хронического панкреатита при идиопатическом и алкогольном панкреатитах в зависимости от доз потребляемого алкоголя (менее 50 г/сут и более 50 г/сут) [1]. Показано, что в группе пациентов с алкогольным панкреатитом превалируют абдоминальные боли в начале заболевания. У больных из этой группы чаще развивались осложнения хронического панкреатита: фистулы, псевдокисты, абсцессы, обструктивная желтуха. Отмечено, что у пациентов с дебютом проявлений хронического панкреатита в возрасте старше 35 лет употребление алкоголя даже в небольших дозах (менее 50 г в день) приводит к раннему развитию заболевания, характеризующегося более частыми и интенсивными болями в животе, кальцификацией поджелудочной железы и наличием осложнений. Прием больших количеств алкоголя (50 и более граммов в день) ускоряет формирование кальцифицирующего панкреатита и повышает частоту фатального исхода при хроническом панкреатите.
Хронический панкреатит, развивающийся при желчнокаменной болезни (ЖКБ), холедохолитиазе, чаще встречается у женщин в возрасте 50–60 лет. Как правило, такие больные демонстрируют признаки метаболического синдрома: ожирение, гиперлипидемию, склонность к артериальной гипертензии, ИБС, нарушение толерантности углеводов, гиперурикемию и/или гиперурикозурию и т. д. У части пациентов с хроническим панкреатитом не удается уточнить этиологию заболевания — такой панкреатит относят к группе идиопатического панкреатита.
В зависимости от морфологических изменений в поджелудочной железе выделяют следующие формы хронического панкреатита (1989): кальцифицирующий, обструктивный, фиброзно-индуративный панкреатит, а также кисты и псевдокисты поджелудочной железы. Группу кальцифицирующих панкреатитов представляют алкогольный панкреатит, панкреатит, развивающийся при воздействии органических растворителей, некоторых химических соединений, лекарств, а также панкреатиты, начавшиеся вследствие гиперлипидемии, гиперкальциемии при гиперпаратиреозе, хронических вирусных инфекций (в том числе при хронической HCV- и HBV-инфекции), врожденных изменений протоков поджелудочной железы (удвоение панкреатического протока — pancreas divisum). Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрацией также относится к группе кальцифицирующего панкреатита и развивается у детей 10–12 лет или в возрасте 30–40 лет. Он неотличим от обычных форм панкреатита, сопровождается рецидивирующими атаками абдоминальной боли, через 8–10 лет у 20% больных присоединяется сахарный диабет и у 15–20% пациентов — выраженная стеаторея. Отсутствие других этиологических факторов и указание на случаи панкреатита в семье делают обоснованным подозрение на наследственную форму хронического панкреатита.
Хронический обструктивный панкреатит развивается при обструкции главного панкреатического протока опухолью поджелудочной железы, воспалении дуоденального сосочка или его стенозе, дуодените вследствие болезни Крона, закрытой травме живота и хирургических операциях в пилородуоденальной зоне, наличии псевдокист поджелудочной железы, врожденной аномалии (pancreas divisum). Желчнокаменная болезнь и холедохолитиаз, дисфункция сфинктера Одди билиарного и панкреатического типов являются основными причинами формирования хронического обструктивного панкреатита.
Уточнение этиологического фактора в развитии хронического панкреатита позволяет более эффективно проводить профилактику и лечение, чем и обусловлено появление следующей классификации хронического панкреатита по этиологическому принципу, с учетом морфологического варианта:
Клинические признаки хронического панкреатита наиболее ярко представлены в период обострения (табл. 2).
 |
| Клинические признаки хронического панкреатита |
Нередко развитию болевой формы хронического панкреатита предшествует безболевая, латентная стадия различной продолжительности, маскирующаяся дискомфортом в эпигастрии, метеоризмом, неустойчивым стулом со склонностью к диарее с наличием непереваренной клетчатки в стуле или стеатореей. Повторные атаки болевой формы хронического панкреатита формируют панкреатическую недостаточность с преимущественным поражением экзокринной или эндокринной функций с развитием сахарного диабета 2 типа.
Болевой синдром — наиболее постоянный признак острого и хронического панкреатита — отмечается в 70–80% случаев и имеет типичные признаки: локализацию в эпигастрии, «опоясывающий» характер с иррадиацией в спину, провоцирующийся и быстро усиливающийся после приема пищи; боли облегчаются в положении сидя с наклоном вперед. Часто сопровождаются тошнотой, рвотой, лихорадкой. У 3–6% больных атаки болевого синдрома могут продолжаться несколько дней; у 70–90% эпизоды болевого синдрома перемежаются безболевым периодом. У части пациентов эквивалентом болей в эпигастрии могут быть боли в спине, иногда сопоставимые с интенсивностью болей в животе. В генезе болевого абдоминального синдрома при хроническом панкреатите основное внимание уделяется внутрипротоковой гипертензии за счет сохраняющейся секреции панкреатических ферментов воспаленной железой в условиях обструкции главных или мелких протоков. Другие факторы — воспаление внутрипанкреатических нервных стволов, перипанкреатическое воспаление с вовлечением двенадцатиперстной кишки, ретроперитонеального пространства, стенозом дистального отдела общего желчного протока — также играют определенную роль в развитии болевого синдрома. У 15% пациентов отмечается безболевая форма заболевания, проявляющаяся у 1/3 больных стеатореей, чаще всего это бывает при хроническом кальцифицирующем панкреатите алкогольной этиологии. Эндокринная функция наиболее чувствительна к воспалительному процессу при хроническом панкреатите и проявляется у 2/3 пациентов нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом. В большинстве случаев страдают обе — и экзокринная, и эндокринная — функции, признаки панкреатической недостаточности развиваются при потере 80–90% функционирующей паренхимы поджелудочной железы. В ряде случаев прогрессирующее снижение экзокринной функции приводит к снижению и даже полному исчезновению болевого синдрома.
Данные об эффекте абстиненции на течение алкогольного панкреатита противоречивы: у части пациентов отказ от алкоголя приводит к уменьшению выраженности и частоты болевых атак, признаков экзо- и эндокринной недостаточности, у других отмечается усиление болей через 12–24 ч абстиненции. Течение хронического панкреатита может быть непредсказуемым — прогрессирующим, несмотря на строгую абстиненцию, и довольно стабильным, независимо от того, что прием алкоголя продолжается. В одном наблюдении у 45% пациентов, злоупотребляющих алкоголем, не было клинических симптомов панкреатита, но имелись признаки хронического панкреатита при аутопсии.
Тошнота, рвота, анорексия и потеря массы тела часто отмечаются при хроническом панкреатите. Одной из основных причин снижения веса является уменьшение каллоража принимаемой пищи из-за усиления болей в животе, а также развивающийся синдром нарушенного всасывания вследствие maldigestion и некомпенсированный сахарный диабет. В течении хронического панкреатита синдром нарушенного всасывания с диареей и стеатореей развивается относительно поздно, как правило, на фоне менее 20% функционирующей ацинарной ткани. У части пациентов синдром нарушенного всасывания может протекать с оформленным стулом, что объясняется хорошей всасываемостью воды неизмененной слизистой тонкого кишечника и малым количеством воды в кале. Иногда пациенты отмечают жирные пятна на поверхности воды в унитазе, «жирный», блестящий кал, трудно смываемый со стенок унитаза, что обычно свидетельствует о панкреатической стеаторее. Абсорбция жирорастворимых витаминов A, D, E, K страдает мало, значительный дефицит их редко выявляется при панкреатической недостаточности.
Хотя нарушение толерантности глюкозы случается часто и при хроническом панкреатите проявляется рано, клинически очевидный сахарный диабет встречается относительно поздно. У большинства пациентов диагноз хронического панкреатита устанавливается задолго до развития гипергликемии, однако у части из них, страдающих безболевой формой панкреатита, сахарный диабет может быть первой и единственной манифестацией заболевания. Особенностью течения сахарного диабета при хроническом панкреатите следует считать редкое развитие кетоацидоза, диабетической нефропатии и хорошую переносимость уровня гипергликемии до 200 мг/дл, однако при длительном течении диабета ретинопатия и полинейропатия встречаются с одинаковой для разных вариантов диабета частотой.
Другие клинические проявления хронического панкреатита включают желтуху, обусловленную сдавлением общего желчного протока увеличенной головкой поджелудочной железы, асцит или плевральный выпот в связи с подтеканием панкреатического секрета из разрушенных протоков; псевдокисты. Редко встречаются атипичные варианты хронического панкреатита с развитием липонекрозов подкожной клетчатки или «химического» полиартрита мелких суставов кистей.
Уровень смертности при хроническом панкреатите достигает 50% при 20–25-летнем сроке заболевания. 15–20% пациентов погибают от осложнений, связанных с обострениями панкреатита, другие варианты смерти обусловлены травмой, нарушением питания, инфекцией, курением, которые часто отмечаются у больных хроническим панкреатитом.
Осложнения хронического панкреатита включают синдром нарушенного всасывания, сахарный диабет, псевдокисты, тромбоз портальной или селезеночной вены, стеноз привратника, обструкцию общего желчного протока и опухоль. Аденокарцинома поджелудочной железы развивается в 4% случаев у лиц с более чем 20-летним анамнезом хронического панкреатита.
Диагностика хронического панкреатита достаточно сложна и базируется на 3 основных признаках: характерном анамнезе (болевые приступы, злоупотребление алкоголем), наличии экзокринной и/или эндокринной недостаточности и выявлении структурных изменений поджелудочной железы.
Уровень амилазы, липазы сыворотки чаще остается нормальным или сниженным в период атаки панкреатита, что объясняется уменьшением числа ацинарных клеток, продуцирующих эти ферменты. При сочетании алкогольного панкреатита с алкогольной болезнью печени могут быть выявлены нарушенные функциональные печеночные тесты. В 5–10% случаев хронического панкреатита имеются признаки компрессии внутрипанкреатической части желчного протока, обусловленные отеком или фиброзом головки поджелудочной железы, что сопровождается желтухой, повышением уровня прямого билирубина и щелочной фосфатазы сыворотки.
Нарушение толерантности глюкозы развивается у 2/3 пациентов, сахарный диабет — у 30% больных хроническим панкреатитом.
Экзокринная недостаточность становится явной и легко обнаруживается при развитии синдрома нарушенного всасывания, при котором жир в кале можно определить качественным (окраска по Судану) или количественным методом. Секреторная недостаточность на более ранних этапах выявляется с помощью панкреатических функциональных тестов.
В последние годы в клиническую практику для диагностики хронического панкреатита внедряется иммуноферментный метод определения эластазы-1 в сыворотке крови и кале больных, позволяющий оценить внешнесекреторную функцию поджелудочной железы [4].
Инструментальные данные для подтверждения предположения о наличии хронического панкреатита можно считать довольно информативными. Используются ультразвуковое исследование органов брюшной полости; эндоскопическое ультразвуковое исследование, спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томография поджелудочной железы. ЭРХПГ позволяет выявить стеноз протока, локализацию обструкции, структурные изменения мелких протоков, внутрипротоковые кальцинаты и белковые пробки, однако при этом имеется высокий риск развития острого панкреатита [5, 6].
Целью лечения хронического панкреатита можно считать решение нескольких задач: исключение провоцирующих факторов (алкоголь, лекарства, обструкция); облегчение боли; коррекция экзо- и эндокринной недостаточности; лечение сопутствующих расстройств. Основными целями консервативного лечения являются прекращение или замедление прогрессирования хронического панкреатита и борьба с его осложнениями. В зависимости от степени выраженности болевого абдоминального синдрома, используется поэтапное лечение хронического панкреатита, включающее следующие составляющие (модификация Ihse et al.,1993).
При слабом болевом синдроме успеха можно достичь благодаря строгой диете, дробному (каждые 3 ч) приему пищи и ограничению жира до 60 г в день, что способствует снижению панкреатической секреции при низкокалорийной диете. Учитывая тот факт, что основной причиной боли является внутрипротоковая гипертензия, целесообразно использовать лекарства, блокирующие стимулированную панкреатическую секрецию. В норме высвобождение холецистокинина — основного стимулятора экзогенной функции поджелудочной железы — регулируется холецистокинин-релизинг пептидом в проксимальном отделе тонкой кишки, который чувствителен к трипсину и активен в просвете кишки. Назначением панкреатических ферментов (мезим форте, панкреатина, панзинорма, панцитрата ликреазы) обеспечивается значительное облегчение болевого синдрома у части больных за счет включения механизма обратной связи: повышение уровня протеаз в просвете двенадцатиперстной кишки снижает высвобождение и синтез гастроинтестинальных гормонов (холецистокинина), что приводит к снижению стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы, уменьшению внутрипротокового и тканевого давления и облегчению боли [7, 8].
Следует помнить о возможности инактивации экзогенных пищеварительных ферментов кислотой желудка и панкреатическими протеазами. Для предотвращения данного эффекта широко используется комбинация ферментов (панкреатин, креон, мезим, панзинорм, фестал, пензитал, энзистал) с H2-гистаминоблокаторами (фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин). Дозы ферментных препаратов для купирования боли должны быть адекватны; в плацебо-контролируемом двойным слепым методом исследовании панкреолипаза в дозе 6 таблеток 4 раза в день в течение 1 мес значительно снижала боль у 75% больных с умеренным и выраженным панкреатитом. Панкреатические ферменты в капсулированной форме, содержащей кислотоустойчивые мини-микросферы (креон), являются в настоящее время препаратами первого выбора в лечении абдоминальной боли в экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Микрогранулированные лекарственные формы (креон 10000 или 25000) характеризуются быстрым (через 45 мин) высвобождением более 90% ферментов при pH дуоденального и тонкокишечного содержимого 5,5 и выше. При очень низких значениях pH в желудочно-кишечном тракте используется адъювантная терапия H2-антагонистами или ингибиторами протонной помпы (ланзопразол, омепразол, пантопразол, рабепрозол). Кроме того, показано, что ферментозаместительная терапия улучшает транзит пищи по желудочно-кишечному тракту, воздействуя на моторную функцию ЖКТ и способствуя тем самым снижению нарушений всасывания. Ферменты поджелудочной железы назначают во всех случаях хронического панкреатита для коррекции экзокринной функции поджелудочной железы. Прием этих препаратов уменьшает растяжение кишечника и диарею, обусловленную нарушением всасывания жиров, в связи с чем уменьшаются боли. Ферментные препараты снижают интенсивность болей при хроническом панкреатите средней тяжести, особенно у женщин с обструктивным панкреатитом; на фоне pancreas divisum. У мужчин с алкогольным кальцифицирующим панкреатитом эти препараты значительно менее эффективны. Для купирования стеатореи при хроническом панкреатите показаны препараты с высоким содержанием липазы, покрытые оболочкой; для купирования болей — препараты с высоким содержанием протеаз без оболочки.
При отсутствии эффекта ферментнозаместительной терапии в сочетании с H2-гистаминоблокаторами необходимо назначение анальгетиков, с этой целью могут использоваться также парацетамол (далерон, проходол, эффералган), нестероидные противовоспалительные препараты: диклофенак (апо-дикло, вольтарен, диклофенак, ортофен), ибупрофен (апо-ибупрофен, ибупрофен, ибуфен, солпафлекс), пироксикам (пироксикам, пироксифер, фельден, эразон), целекоксиб (целебрекс), лорноксикам (ксефокам), мелоксикам (мелоксикам, мовалис), нимесулид (месулид, найз, никулид), напроксен (апо-напроксен, налгезин, напроксен). Для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите назначают октреотид (сандостатин). Являясь мощным ингибитором нейроэндокринных гормонов желудочно-кишечного тракта, сандостатин угнетает экзогенностимулированную и эндогенностимулированную экзокринную секрецию поджелудочной железы путем прямого действия на экзокринную ткань и снижает высвобождение секретина и холецистокинина. В многоцентровом исследовании сандостатин в дозе 200 мкг подкожно 3 раза в день в течение 4 нед уменьшал выраженность болевого синдрома у 65% пациентов с хроническим панкреатитом. Препарат также эффективен в лечении псевдокист, панкреатического асцита и плеврита. Мы используем небольшие дозы: 50–100 мкг подкожно 2 раза в день в течение 1 нед для лечения болевой формы хронического панкреатита.
При сохранении болевого синдрома необходимо провести ЭРПХГ для морфологического уточнения характера поражения протоков, исключения дисфункции сфинктера Одди. В этом случае обсуждается возможность использования инвазивных методов лечения: эндоскопического дренирования и шунтирования, блокады солнечного сплетения стероидами, панкреатикоеюностомия и панкреатическая резекция.
Наибольшие трудности связаны с лечением дисфункции сфинктера Одди, одной из причин развития хронического панкреатита, трудной для диагностики. При дисфункции сфинктера Одди отмечается повышенная чувствительность стенки панкреатического и желчного протоков к изменениям объема и давления. Необходимо исключить лекарственные препараты, обладающие холеретическим действием (желчные кислоты, в том числе в составе ферментных препаратов — фестал, энзистал и т. д.; отвары желчегонных трав, синтетические желчегонные средства). Для снятия спазма гладкой мускулатуры сфинктеров Одди и пузырного протока используются нитраты: нитроглицерин — для быстрого купирования болей, нитросорбит — для курсового лечения (под контролем переносимости препаратов).
Миотропные спазмолитики (бендазол, бенциклан, дротаверин, мебеверин, папаверин) снижают тонус и двигательную активность гладкой мускулатуры. Основными представителями данной группы являются папаверин, дротаверин (но-шпа, но-шпа форте, веро-дротаверин, спазмол, спаковин), бенциклан (галидор).
Наиболее эффективным миотропным спазмолитиком является дюспаталин (мебеверин) — мышечнотропный, антиспастический препарат, оказывающий прямое действие на гладкую мускулатуру. Избирательно действуя в отношении сфинктера Одди, он оказывается в 20–40 раз эффективнее папаверина в том, что касается способности релаксировать сфинктер Одди.
Важно то, что дюспаталин не влияет на холинергическую систему и поэтому не вызывает таких побочных эффектов, как сухость во рту, нарушение зрения, тахикардия, задержка мочи, запор и слабость. Он активно метаболизируется при прохождении через печень, все метаболиты быстро выводятся с мочой. Полная экскреция препарата происходит в течение 24 ч после приема однократной дозы, в результате он не накапливается в организме, даже пожилым пациентам не требуется коррекция дозы. Дюспаталин назначают по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день, лучше принимать его за 20 мин до еды.
Другим миотропным спазмолитиком, обладающим селективными свойствами, является гимекромон (одестон) — фенольное производное кумарина, не имеющее свойств антикоагулянтов и оказывающее выраженное спазмолитическое и желчегонное действие. Гимекромон — синтетический аналог умбеллиферона, обнаруженного в плодах аниса и фенхеля, которые применялись как спазмолитические средства. Препарат обеспечивает тот или иной эффект в зависимости от особенностей его действия на различных уровнях билиарного тракта. Одестон вызывает дилатацию желчного пузыря, снижает внутрипротоковое давление и, таким образом, является антагонистом холецистокинина. На уровне сфинктера Одди он действует синергично с холецистокинином, снижает базальное давление и увеличивает длительность открытия сфинктера Одди, увеличивая тем самым пассаж желчи по желчным путям. Будучи высокоселективным спазмолитиком, одестон обладает также желчегонными свойствами. Холеретический его эффект обусловлен ускорением и увеличением поступления желчи в тонкую кишку. Увеличение поступления желчи в просвет двенадцатиперстной кишки способствует улучшению процессов пищеварения, активизации кишечной перистальтики и нормализации стула.
Одестон назначают по 400 мг (2 таблетки) 3 раза в день за 30 мин до приема пищи, что обеспечивает относительно постоянную концентрацию препарата в сыворотке, превышающую 1,0 мкг/мл. Продолжительность лечения индивидуальная — от 1 до 3 нед. Одестон малотоксичен, переносимость его обычно хорошая.
При отсутствии эффекта от консервативной терапии дисфункции сфинктера Одди и наличии данных о его стенозе восстановление проходимости сфинктера Одди проводят оперативным путем (сфинктеротомия).
Заместительная терапия экзокринной панкреатической недостаточности в исходе хронического панкреатита проводится при наличии стеатореи более 15 г жира в сутки, прогрессирующей потере массы тела и диспепсических нарушениях. Разовая доза ферментов должна содержать не менее 20 000–40 000 ед липазы, поэтому его назначают по 2–4 капсулы при основных приемах пищи и по 1–2 капсулы при дополнительных приемах небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности часто не удается устранить стеаторею полностью. Увеличение массы тела, нормализация стула, снижение метеоризма свидетельствуют об адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов. Неэффективность заместительной терапии требует исключения других причин синдрома нарушенного всасывания — болезни Крона, целиакии, тиреотоксикоза. С целью коррекции питательной недостаточности назначают среднецепочечные триглицериды (трисорбон) и жирорастворимые витамины A, D, E, K.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Т. Н. Лопаткина, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва