Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели] (D59.5)
Исключена: гемоглобинурия БДУ (R82.3)
Алфавитные указатели МКБ-10
Внешние причины травм — термины в этом разделе представляют собой не медицинские диагнозы, а описание обстоятельств, при которых произошло событие (Класс XX. Внешние причины заболеваемости и смертности. Коды рубрик V01-Y98).
Лекарственные средства и химические вещества — таблица лекарственных средств и химических веществ, вызвавших отравление или другие неблагоприятные реакции.
В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти.
МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97 г. №170
Выход в свет нового пересмотра (МКБ-11) планируется ВОЗ в 2022 году.
Сокращения и условные обозначения в Международой классификации болезней 10-го пересмотра
БДУ — без дополнительных уточнений.
НКДР — не классифицированный(ая)(ое) в других рубриках.
† — код основной болезни. Главный код в системе двойного кодирования, содержит информацию основной генерализованной болезни.
* — факультативный код. Дополнительный код в системе двойного кодирования, содержит информацию о проявлении основной генерализованной болезни в отдельном органе или области тела.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели)
Рубрика МКБ-10: D59.5
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)
Синонимы: болезнь Маркиафавы-Микели
Этиология и патогенез [ править ]
Большое количество разрушенных фосфолипидных мембран, циркулирующих во время гемолитического криза, приводит к повышению риска тромбозов не только венозных, но и артериальных, которые являются основной причиной смерти больных ПНГ.
Клинические проявления [ править ]
Различают три клинических варианта ПНГ:
— сочетание ПНГ с той или иной степенью костномозговой аплазии или элементами МДС, т.е. морфологическими и количественными аномалиями клеток 1-3 ростков гемопоэза и аномалиями кариотипа (возможна трансформация в острый лейкоз);
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина. Оно протекает при обострении гемолиза с ознобом, лихорадкой, болями в животе (в связи с тромбозами мелких мезентериальных сосудов). Характерно изменение цвета мочи, которая становится очень темной или черной из-за наличия гемосидерина и гемоглобина, что имеет диагностическое значение. Заболевание начинается у взрослых. Селезенка и печень могут быть несколько увеличены. Количество лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Анемия носит нормохромный характер. Существуют специальные лабораторные тесты для подтверждения своеобразной природы этого гемолиза. Проба Кумбса у этих больных отрицательна.
При длительном течении возможны различные инфекционные осложнения, апластические кризы, тромбозы, иногда дефицит железа.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели): Диагностика [ править ]
Диагностика ПНГ основана на характерном симптомокомплексе:
— гемолитическая анемия с умеренным ретикулоцитозом и гипохромией эритроцитов;
— возможная тромбоцитопения и нейтро-пения;
— повышение свободного гемоглобина плазмы, гемоглобинурия и гемосидери- нурия;
— положительные тесты Хема (кислотный) и сахарозный;
— отрицательная прямая проба Кумбса.
В мировой практике «золотым стандартом диагностики» ПНГ теперь считают отсутствие экспрессии CD55 и CD59 на части эритроцитов и нейтрофилов. Дефициту других GPI-связанных белков мембраны, CD58, CD52, и CD66, щелочной фосфатазы нейтрофилов и ацетил-холинэстеразы эритроцитов в настоящее время не придают диагностического значения. Следует учитывать, что после гемолитического криза с заместительными трансфузиями отмытых эритроцитов, уменьшающих долю патологического клона эритроцитов, диагностические признаки ПНГ становятся менее выражены, за исключением гемосидеринурии.
Необходимый комплекс диагностических исследований:
— клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и ретикулоцитов;
— биохимический анализ крови с определением фракций билирубина, ЛДГ, общего белка, свободного гемоглобина плазмы;
— прямая проба Кумбса;
— непрямая проба Кумбса;
— кислотный тест Хема;
— исследование содержания фолатов, В12 и гомоцистеина сыворотки;
— исследование содержания IgG, IgA, IgM сыворотки крови;
— определение IgG, IgA, IgM на поверхности эритроцитов;
— исследование показателей обмена железа (в т.ч. ферритин сыворотки и эритроцитов);
— полная коагулограмма, включая антитромбин III, протеин С, волчаночный антикоагулянт; ХШа-зависимый фиб-ринолиз, «ядовые тесты», МНО;
— определение гемосидерина (а также железа) в суточной моче;
— пункция костного мозга;
— УЗИ органов брюшной полости;
— допплерография вен печени и нижних конечностей;
— проточная цитофлюориметрия эритроцитов (СД 55, 59).
Дифференциальный диагноз [ править ]
Дифференциальный диагноз ПНГ проводят с другими заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза:
— наследственными гемолитическими анемиями (нестабильные гемоглобины, ферментопатии, прежде всего дефицит Г-6-ФД);
— несовместимыми трансфузиями эритроцитов;
— гетероиммунными гемолитическими анемиями:
— лекарственными (пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды);
— ассоциированными с вирусными инфекциями.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели): Лечение [ править ]
Экулизумаб (моноклональное антитело) уменьшает гемолиз, необходимость переливаний, утомляемость, возникновение тромбоза и риск почечной недостаточности.
Однако только трансплантация костного мозга является единственным радикальным методом при тяжелом течении ПНГ, особенно в тех случаях, когда имеет место сочетание с МДС и наличие неблагоприятных хромосомных аномалий.
Всем больным ПНГ, как и при любом длительном гемолизе, назначают фолиевую кислоту внутрь 4-6 мг/сут, длительность терапии определяют индивидуально.
Целесообразно проведение систематических курсов лечения витамином Е, особенно во время угрозы гемолитического криза: Витамин Е внутрь 400 МЕ/сут, длительность терапии определяют индивидуально. При наличии доказанного дефицита железа назначают пероральные препараты железа, но иногда это приводит к усилению гемолиза. В большинстве случаев сочетанный прием препаратов железа с витамином Е приводит к постепенному уменьшению гипохромии и повышению уровня гемоглобина.
Начало гемолитического криза у пациентов с классическим вариантом ПНГ помимо заместительных трансфузий эритроцитов требует назначения НМГ в профилактической дозе, например: Надропарин кальция п/к 0,3- 0,6 мл/сут, длительность терапии определяют индивидуально (до окончания криза). Эпизоды болей в животе, нижних конечностях, появление признаков тромбооб-разования при допплерографии печеночных или подпеченочных вен требуют введения лечебных доз НФГ или НМГ:
— Гепарин натрия в/в постоянной при помощи инфузомата 500-1500 ЕД/ч или Надропарин кальция п/к 0,6-0,9 мл/сут 1-2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально. После отмены антикоагулянтов прямого действия переходят на прием варфа-рина:
— Варфарин внутрь 2,5-5 мг/сут 1 р/сут в одно и то же время суток с поддержанием МНО на уровне 2,0-3,5.
При наличии носительства мутации фактора V Лейден прием варфарина нежелателен и альтернативным методом лечения на многие месяцы может стать сулодексид:
— Сулодексид внутрь 500-750 ЛЕ/сут, длительно. При тромбозах сосудов почек с проявлениями ОПН показан гемодиализ (функция почек восстанавливается после 1- 2 сеансов).
При ПНГ, сочетающейся с аплазией костного мозга, лечение проводится по программам лечения апластической анемии. Если аплазия умеренно выраженная и прогрессирует медленно, назначают циклоспорин:
— Циклоспорин внутрь 5-6 мг/кг/сут, с переходом на поддерживающую дозу 3 мг/кг/сут, длительность терапии определяют индивидуально. Признаки ПНГ при этом, как правило, сохраняются.
Профилактика [ править ]
Прочее [ править ]
Ошибки и необоснованные назначения
— Наиболее частой ошибкой является необоснованная диагностика АИГА, назначение преднизолона или проведение спленэктомии, как правило, осложняющихся тромбозами вен портальной системы или синдромом Бадда- Киари.
— Трансфузии эритроцитной массы приводят к усилению гемолиза из-за наличия в среде комплемента.
— Назначение ЛС, усиливающих комплемент-опосредованный гемолиз (ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, трансфузии свежезамороженной плазмы и гидроксиэтилкрахмала, некоторые антибиотики, амфотерицин В, концентрированный раствор декстрозы), могут спровоцировать гемолиз.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у взрослых
Общая информация
Краткое описание
Определение:
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое, приобретенное, жизнеугрожающее, прогрессирующее системное заболевание крови, характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, повышенным риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточности и легочной гипертензии. [2].
Название протокола: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у взрослых
Код протокола:
Дата разработки протокола: 2015 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
АА – апластическая анемия;
АГ – артериальная гипертензия;
АД – артериальное давление;
АЛаТ – аланинаминотрансфераза;
АСаТ – аспартатаминотрансфераза;
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека;
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза;
ИФА – иммуноферментный анализ;
КТ – компьютерная томография;
ЛДГ –лактатдегидрогеназа;
МДС – миелодиспластический синдром;
МДС – миелодиспластический синдром;
МПО – миелопероксидаза;
НЭ – нафтилэстераза;
ОАК – общий анализ крови;
ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
сПНГ – субклиническая пароксизмальная гемоглобинурия;
ТКМ – трансплантация костного мозга;
УЗДГ – улбтразвуковая доплерография;
УЗДГ – ультразвуковая допплерография;
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФВ – фракция выброса;
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия;
ЧД – частота дыхания;
ЧСС – частота сердечных сокращений;
ЭКГ – электрокардиография;
ЭхоКГ – эхокардиография;
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография;
CD – сluster of differentiation;
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека;
Hb – гемоглобин;
Нt – гематокрит;
Tr – тромбоциты.
Категория пациентов: взрослые.
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.
Шкала уровней доказательности. [1]
| Уровень доказательность | Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций |
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или |
| Неконтролируемое исследование или | |
| Мнение экспертов |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая классификация:
Различают 3 основных формы ПНГ [3, 4].
1. Классическая форма характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга (апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС), идиопатический миелофиброз).
2. ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ПНГ), МДС (МДС/ПНГ) и крайне редко c миелофиброзом (идиопатический миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
3. Субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, идиопатический миелофиброз/сПНГ), диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом (как правило,
Диагностика
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне [2]:
· общий анализ крови (подсчет ретикулоцитов в мазке);
· иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· проба Кумбса;
· миелограмма.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфатаза);
· проба Кумбса;
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза – для женщин.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне[2]:
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.
Диагностические критерии постановки диагноза:
Жалобы и анамнез [2,8]:
— слабость;
— быстрая утомляемость;
— острые приступы болей в поясничной области;
— потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
— повышенная кровоточивость.
Анамнез: следует обратить внимание на:
— длительно сохраняющуюся слабость;
— быструю утомляемость;
— частые инфекционные заболевания;
— острые приступы болей в поясничной области;
— потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
— синдрома Бадда–Киари (тромбоз печеночных вен);
— тромбозы различных локализаций;
— повышенную кровоточивость;
— появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
— диспансерный учет по поводу АА или МДС.
Физикальное обследование [8]:
— сочетание бледности и желтушности кожных покровов;
— геморрагические высыпания – петехии, экхимозы различных локализаций;
— одышка;
— тахикардия;
— увеличение печени;
— увеличение селезенки.
Лабораторные исследования:
При подозрении на ПНГ метод проточной цитометрии позволяет установить точный диагноз [9, 10]. Проточная цитометрия является наиболее чувствительным и информативным методом.
· Общий анализ крови: Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам периферической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы. Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормобласты, отмечается полихроматофилия. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития дефицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характерный для ЖДА, — гипохромных с наклонностью к микроцитозу.Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может наблюдаться и панцитопения различной степени выраженности. Однако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.
· Биохимический анализ крови: В сыворотке крови повышено количество билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствуют признаки внутрисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гаптоглобина, повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина постоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хронического. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реагентом, то наиболее информативно его резкое снижение или отсутствие.
· В моче: могут определяться гематурия и протеинурия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое значение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.
· Морфологическое исследование: В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Нередко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержание сидероцитов и сидеробластов.
· Иммунофенотипирование: Ранним и достоверным призаком ПНГ-фенотипа является экспрессия GPI-связанных протеинов: экспрессию CD14 и CD48 определяют на моноцитах, CD16 и CD66b – на гранулоцитах, CD48 и CD52 – на лимфоцитах, CD55 и CD59 – на эритроцитах, CD55, CD58.
Инструментальные исследования [2,8]:
· УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
· УЗДГ артерий и вен: наличие тромбозов артерий и вен
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз [11].
Дифференциальный диагноз провдят с другими видами гемолитических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ – с апластической анемией.
В-12 дефицитная анемия. Нередко возникает необходимость дифференциальной диагностики ПНГ, протекающей с панцитопенией и гемолизом, с В12-дефицитной анемии с гемолитическим синдромом. При обоих этих заболеваниях гемолиз бывает достаточно выражен. Различия между этими заболеваниями представлены в таблице:
Таблица. Дифференциально-диагностические различия между В12-дефицитной анемией и ПНГ.
| Признаки | В12-дефицитная анемия с гемолитическим синдромом | ПНГ с панцитопенией |
| Нозологическая сущность | Анемия, обусловленная нарушением образования эритроцитов и гемоглобина в связи с дефицитом витамина В-12 | Вариант приобретенной гемолитической анемии – внутрисосудистый гемолиз, ПНГ |
| Черная моча | — | + |
| Появление гемосидерина и гемоглобина в моче | — | + |
| Повышение содержания свободного гемогобина в крови | — | + |
| Цветовой показатель крови | Повышен (анемия гиперхромная) | Понижен (анемия гипохромная) |
| Содержание железа в крови | Нормальное или несколько повышено | Снижено |
| Мегалобластный тип кроветворения (по данным миелограммы) | Характерен | Не характерен |
| Гиперсегментированные нейтрофилы в периферической крови | Характерны | Не характерны |
Апластическая анемия. Дифференцировать АА с ПНГприходится тогда, когда апластическая анемия сопровождается развитием гемолитического синдрома. Известно, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется анемией, склонностью к лейкопении, тромбоцитопении. Таким образом, диагностическая ситуация может быть достаточно сложной при выраженном сходстве симптоматики обоих заболеваний. Здесь же следует подчеркнуть, что ведущими симптомами пароксизмальной ночной гемоглобинурии, являются гемосидеринурия и гемоглобинурия, а также высокий уровень свободного гемоглобина в плазме. Этих симптомов нет при апластической анемии. Дифференциальный диагноз двух этих заболеваний представлен в таблице.
Таблица. Дифференциально-диагностические различия между АА с гемолизом и ПНГ.
| Признаки | АА с гемолизом | ПНГ |
| Выделение интенсивно темной (черной) мочи, преимущественно ночью | — | + |
| Боли в животе и поясничной области | — | + |
| Тромбозы периферических сосудов конечностей, почек и др.локализацией | — | + |
| Увеличение селезенки | — | + |
| Ретикулоцитоз | — | + |
| Высокий уровень свободного гемоглобина в крови | — | + |
| Аплазия костного мозга | Характерна | Бывает редко, чаще имеется гиперплазия красного кроветворного ростка |
| Гиперплазия кроветворной ткани в трепанобиоптате | — | + |
| Гемосидеринурия и гемоглобинурия | — | + |
Лечение
Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии (см. пункт 15 – Индикаторы эффективности лечения).
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В). 16
Медикаментозное лечение.
Общий алгоритм лечения больных ПНГ в зависимости от формы заболевания и степени выраженности гемолиза представлен на рисунке.
Оценка эффективности трансфузии:
· остановка кровотечения;
· определение уровня тромбоцитов на следующий день – стойкий уровень Tr
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
Госпитализация
Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленная ПНГ;
· тромботические осложнения;
· гемолитический криз;
· фебрильная нейтропения.
Показания для плановой госпитализации:
· обследование, определение тактики дальнейшего лечения;
· аллогенная трансплантация костного мозга.
Профилактика
Информация
Источники и литература
Информация
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.
