код мэс ковид 19
Код мэс ковид 19
4.3.2 Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома
4.4 Вопросы классификации COVID-19 и постковидного синдрома
Классификации постковидного синдрома по клиническим проявлениям:
• Постковидный менингоэнцефалит (тромбоваскулит)
— с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, другими множественными проявлениями (см. Раздел Образ болезни)
— с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца (М.В.Яновский)) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия
— с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера
— с дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (скандированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки
— с дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию
— с гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса щитовидной железы, нарушения сахарного обмена, иногда, при наличии диабета в анамнезе – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (либидо, эрекции)
— с дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли)
• Ипохондрический вариант постковидного синдрома – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений (инсульт, инфаркт), чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что на вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и тд.), предположение, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; при этом уверен, что знает лучше, какое у него «на самом деле» заболевание (важный признак) и сомневается и не приемлет рекомендацияй (иногда негативен в своих оценках рекомендаций, особенно – если обсуждается психиатрическая компонента заболевания),обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций, социальная дезадоптация, образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.
• Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, аллергические дерматиты (преходящая крапивница), выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченость ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.
• Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких)
• Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера,Кавасаки-подобный синдром и др.
Постковидный синдром может быть
• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций)
• без лабораторного и инструментального подтверждения
Из какого теста: зачем проверять антитела и как делать это правильно
Для чего сдают тесты на антитела?
Тесты выполняются на наличие антител (иммуноглобулинов) IgA, IgM и IgG.
— Антитела IgG начинают вырабатываться примерно через 10-14 дней после появления симптомов. Их появление указывает на то, что у человека сформировался долговременный иммунитет. То есть речь идет либо о поздней фазе заболевания, когда больной уже выздоравливает, либо о том, что человек переболел COVID-19 раньше.
Какой тест можно сделать перед прививкой?
Сейчас тесты на антитела IgG чаще всего выполняют люди, которые собираются пройти вакцинацию, чтобы убедиться, что они не перенесли COVID-19 раньше бессимптомно и у них нет иммунитета, полученного естественным путем. Если тест показывает положительный титр антител IgG, вакцинацию можно отложить.
А если человек хочет проверить уровень антител после прививки? Сейчас многие сравнивают свои показатели.
Надо понимать, что тесты, которые используют в лабораториях, разные и шкалы у них используются тоже разные. Поэтому если пытаться сравнивать результаты (хотя большого смысла в этом нет), то надо по меньшей мере быть уверенным, что вы выполняли тестирование одним и тем же тестом.
Что такое «коэффициент позитивности»?
При этом еще раз отмечу, что у других производителей тестов шкала может быть другой и показатели, соответственно, тоже. При этом, получая результат теста в лаборатории, вы всегда можете увидеть на бланке референсные значения и сравнить результат с ними.
Каким тестом можно проверить поствакцинальный иммунитет?
Такой тест называется «Количественное определение антител к RBD домену S1 белка коронавируса (антитела IgG)» (выполняется методом хемилюминесцентного иммуноанализа сыворотки и плазмы крови, Abbot).
Это количественный анализ на IgG-антитела. Он поможет оценить иммунный ответ и в случае заражения (или перенесенного COVID-19), и для контроля поствакцинального иммунитета.
Когда делать:
— на текущую или перенесенную инфекцию не ранее чем через три недели после появления симптомов или получения положительного результата ПЦР-теста;
— для оценки поствакцинального иммунитета через три недели после второй дозы вакцины.
О чем говорят результаты:
Для чего нужно сдавать ПЦР-тест на COVID-19?
Этот тест сдается, чтобы проверить, болен ли человек или, возможно, является носителем вируса (даже если у него нет никаких симптомов нездоровья), выделяет ли он в настоящий момент вирус из верхних дыхательных путей, то есть является источником инфекции для окружающих.
Это единственный и ставший уже стандартным тест для туристов: при въезде практически все страны требуют предъявить справку о тесте, сданном перед отъездом. После возвращения из поездки тест придется сдать еще дважды и результат загрузить на портал госуслуг.
Кроме того, можно сдать ПЦР-тест, чтобы убедиться, что вы здоровы, то есть исключить бессимптомное течение заболевания. Это может понадобиться, если, например, вам предстоит встреча с пожилыми родственниками и вы не хотите рисковать их здоровьем. Кроме того, с помощью такого тестирования можно проверить, не заразились ли вы коронавирусом, если вы точно знаете, что контактировали с заболевшим.
Как правильно сдавать тесты?
Для теста ПЦР: берется мазок биоматериала со слизистой носоглотки. Анализ сдается натощак либо через три часа (или позже) после еды. За три часа до взятия мазка нельзя чистить зубы, полоскать рот, пить, жевать жевательную резинку, применять антисептические таблетки, полоскания и спреи.
Для теста на антитела: берется кровь из вены. Сдавать кровь нужно натощак утром или днем не менее чем через четыре часа после последнего приема пищи.
Код мэс ковид 19
Известно, что сердечно-сосудистые заболевания способствуют тяжелому течению коронавирусной инфекции COVID-19. Мы приводим клинический пример, подтверждающий этот факт, а также важность использования ультразвуковых методов исследования в диагностическом алгоритме обследования больных с инфекцией COVID-19.
Пациент К., 81г, поступил в тяжелом состоянии с клиникой ОРВИ, гипертермией более 38º в НМИЦ кардиологии Минздрава России 30.04.2020г.
При поступлении по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ) выявлен правосторонний гидроторакс, частичные компрессионные ателектазы средней и нижней долей правого лёгкого. Низкая вероятность COVID-19 пневмонии (КТ-1). В анализах крови отмечалась анемия тяжелой степени (уровень гемоглобина 5,54), уровень креатинина 234 мкмоль/л, СКФ 22 мл/мин по MDRD, калий 5.4. В связи с анемией проводились трансфузии эритроцитарной массы, инъекции препаратов железа в комбинации с инъекциями витамина В12. На этом фоне уровень гемоглобина поднялся до 8.15 г/дл. С момента поступления в отделение у пациента имелись признаки хронической сердечной недостаточности 2Б (отеки на ногах, ортопное и др.), в связи с чем была начата инфузионная терапия диуретиками (с максимальной суточной дозой фуросемида 160 мг/сут).
При поступлении была выполнена эхокардиография (01.05.2020) по данным которой выявлено поражение аортального и митрального клапанов, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (ТМЖП=1,3 см; ТЗСЛЖ=1,3 см; иММЛЖ = 183 г/м2 [N≤115 г/м2 ]); умеренная дилатация всех полостей сердца (ЛП=4,6 см [N≤4,0 см]; КДР=5,9 см [N≤5,5 см]; ПЗР ПЖ= 3,3 см; [N≤2,9 см]), расширение легочной артерии и ее ветвей. Отмечалось снижение сократимости левого желудочка (ФВЛЖ= 38% [N> 52%]) на фоне которого выявлялась зона акинезии с истончением миокарда по передне-перегородочной стенке (средне-верхушечный сегмент). Определялись признаки венозной легочной гипертензии 2 ст. (СДЛА = 70 мм рт. ст.), расширение НПВ со снижением ее коллабирования на вдохе. По данным допплерэхокардиографии выявлялся выраженный стеноз аортального клапана (мГДcАК = 64 мм рт.ст.;срГДсАК = 34 мм рт.ст.) и умеренная степень регургитации АК, МК и ТК (2 ст.).
В дальнейшем состояние больного ухудшилось. По данным МСКТ отмечалось нарастание интерстициальных изменений в легких, наиболее выраженные в нижних отделах верхней и нижней долей левого легкого, распространяющиеся от прикорневой области до субплевральных отделов, имеющие сливной характер с симптомами «воздушной бронхограммы», нельзя исключить признаки отека, увеличение двустороннего гидроторакса. Процент поражения легочной ткани увеличился до 75% (преимущественно левого легкого). Высокая вероятность COVID-19 пневмонии тяжелой степени тяжести (КТ3/4).
Пациенту с первых дней госпитализации проводилась патогенетическая терапия плаквенилом в комбинации с азитромицином. С учетом повышения СРБ, признаков возможной бактериальной пневмонии была добавлена антибактериальная терапия меропенемом и линезолидом. С учетом пароксизмов ФП (тахисистолия) подключалась ритмурежающая терапия анаприлином (назначение пролонгированных бета-блокаторов было ограничено гипотонией), антикоагулянтная терапия эноксапарином под контролем СКФ. Однако, несмотря на проводимую терапию, состояние больного прогрессивно ухудшалось, реанимационные мероприятия были не эффективны, что привело к необратимому исходу 09.05.2020 г.
По данным патологоанатомического вскрытия от 12.05.2020 г:
В плевральных полостях справа 800 мл и слева 200 мл геморрагической жидкости. Сердце: массой 410 г, полости несколько расширены, выраженная гипертофия миокарда левого желудочка. Предсердно-желудочковые отверстия проходимы. Эндокард гладкий, блестящий, без кровоизлияний. Миокард на разрезах дряблой консистенции светло-коричневого цвета с темно-красными небольшими участками неравномерного кровенаполнения, прослойками светло-серой соединительной ткани до 0,3 см. В передне-перегородочной стенке левого желудочка очаг фиброза площадью 2,0 х1,5 см. Клапанный аппарат сердца сформирован правильно. Створки аортального клапана утолщены, кальцинированы с формированием стеноза. Интима левой и правой венечных артерий покрыта множественными циркулярными каменистыми бляшками, суживающими просвет на 75%.
Легкие: треугольной формы, тестоватые на ощупь, безвоздушные во всех отделах. Плевральные листки гладкие, прозрачные с небольшим количеством точечных темно-красных кровоизлияний преимущественно в междолевых щелях. На разрезах ткань легких полнокровная, темно-красного цвета, с тонким сетчатым рисунком. В верхних и нижних долях правого и левого легкого множественные округлые очаги уплотнений темно-красного цвета, диаметром от 0,5 до 1,5 см, нечетко отграниченные от окружающей ткани, сливающиеся между собой, отделяющие геморрагическую жидкость. При надавливании с поверхности разрезов стекает большое количество геморрагической жидкости. Водная проба положительная. Стенки бронхов утолщены, выступают на уровнем разрезов.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ ДО ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО И ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:
ОСНОВНОЙ ДИАГНОЗ: Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (ПЦР тест отсутствует).
СОЧЕТАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Крупноочаговый (постинфарктный) кардиосклероз передне-перегородочной стенки левого желудочка (очаг фиброза 2х1,5 см). Атеросклероз коронарных артерий сердца (4-я степень, IV стадия, стеноз до 75%).
ОСЛОЖНЕНИЯ: Двусторонняя полисегментарная пневмония. Острый респираторный дистресс синдром. Отек легких. Двусторонний гидроторакс (800 мл в правой и 200 мл в левой плевральных полостях). Острая сердечно-легочная недостаточность. Жировая дистрофия миокарда и печени. Хроническое общее венозное полнокровие (бурая индурация легких, цианотическая индурация селезенки и почек, «мускатная» печень).
СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Приобретённый комбинированный сочетанный аортально-митральный порок сердца (дегенеративный): стеноз устья аорты выраженной степени, аортальная регургитация 2-3 ст, начальный стеноз митрального клапана, митральная регургитация МК 2 ст. ИБС. Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца: концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка. Атеросклероз аорты (3-я степень, IV стадия), сонных (2-я степень, III стадия, стеноз до 45%), артерий головного мозга (2 степень, III стадия, стеноз до 45%). Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса НК IIб 4 ФК. Лёгочная гипертензия 3 степени.
В данном клиническом случае неэффективность терапии больного с новой коронавирусной инфекцией обусловлена прогрессированием основного заболевания на фоне тяжелой сопутствующей соматической патологии (анемия тяжелой степени, прогрессирование ХСН на фоне имеющегося выраженного аортального стеноза, нарушений ритма сердца: пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, а также ХБП 4 стадии).
Клинический случай подготовлен Руководителем ОУЗМИ НИИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, проф., д. м. н. Саидовой М.А.
Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование
Изучить эффективность более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки.
Материалы и методы
В ретроспективное когортное исследование включали пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, госпитализированных в связи с ухудшением оксигенации в ОРИТ российских лечебных учреждений с 16 марта по 5 мая 2020 г. Всем пациентам проводилась стандартная терапия, а часть больных получили также тоцилизумаб внутривенно в дозе 400 мг. Госпитальную летальность от любых причин сравнивали между группами пациентов, которым вводили и не вводили тоцилизумаб, с помощью модели логистической регрессии с поправкой на возраст и пол.
В исследование были включены 328 пациентов (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет), 159 из которых получили по крайней мере одну инфузию тоцилизумаба. Препарат применяли у 83 (60,1%) из 137 больных, находившихся на оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (более раннее введение), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение). Ни более раннее, ни позднее введение тоцилизумаба не привело к снижению риска смерти по сравнению с соответствующими контрольными группами больных, не получавших ингибитор интерлейкина-6 (скорректированные по возКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (4) расту и полу отношения шансов составили 2,370, 95% ДИ 0,969-5,798; р=0,059, и 0,996, 95% ДИ 0,539-1,839; р=0,989, соответственно).
Более раннее введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и поздняя инфузия препарата после начала ИВЛ не привели к снижению летальности от всех причин.
Число пациентов с COVID-19 во многих странах продолжает быстро увеличиваться, а общее число зарегистрированных в мире случаев инфекции в ноября 2020 г. превысило 60 млн. Хотя в большинстве случаев инфекция, вызванная SARSCoV-2, характеризуется благоприятным течением, у 5-10% госпитализированных больных с вирусной пневмонией развивается острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), требующий респираторной поддержки в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 2. В российских ОРИТ летальность больных с ОРДС, вызванным SARS-CoV-2, составила в среднем около 65%, а основными предикторами неблагоприятного исхода были пожилой возраст, мужской пол и некоторые сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет 2 типа и коронарная болезнь сердца [4]. Летальность была достаточно низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно уве личивалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) и особенно искусственную (76,5%) вентиляцию легких.
Причиной развития быстро прогрессирующего поражения легких при COVID-19 считают гипериммунный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом различных цитокинов [5]. Ранее синдром выделения цитокинов, или «цитокиновый шторм», был описан при первичном и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов, а также при CAR-T-клеточной терапии онкологических заболеваний [6]. Хотя «цитокиновый шторм» упоминается практически во всех статьях, посвященных COVID-19, общепринятые критерии его диагностики до сих пор отсутствуют. На практике синдром выброса цитокинов предполагают у пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией 3-4 стадии (т.е. с поражением более 50% легочной ткани), сопровождающейся снижением SpO2≤93%, стойкой лихорадкой и повышением содержания лабораторных маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (до 100-400 мг/л и более), ферритина, фибриногена, интерлейкина (ИЛ)-6, а также Dдимера. R. Caricchio и соавт. при анализе лабораторных показателей и клинических проявлений более чем у 500 пациентов c COVID-19 пришли к выводу, что существующие критерии синдрома выброса цитокинов, такие как HScore и др., не позволяют идентифицировать это осложнение SARS-CoV-2 инфекции, и предложили собственные критерии, отражающие (1) воспаление, (2) гибель клеток и повреждение ткани и (3) преренальные электролитные нарушения (табл. 1). Эти критерии позволяли с достаточной точностью предсказать более длительную госпитализацию и летальность [7]. Следует отметить, что к числу критериев синдрома выброса цитокинов авторы отнесли увеличение абсолютного количества нейтрофилов, которое, по-видимому, указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии «цитокинового шторма» при COVID-19 и во многих случаях не является признаком вторичной бактериальной инфекции, требующим назначения антибиотиков.
| Необходимые критерии (все) | Значения |
| Симптомы COVID-19 | + |
| ПЦР на SARS-CoV-2 | ± |
| Матовые стекла на КТ | + |
| Ферритин | >250 нг/мл |
| СРБ | >46 мг/л |
| И (один показатель из каждого кластера) | |
| Кластер I | |
| Альбумин | 11400 в мм 3 |
| Кластер II | |
| АЛТ | >60 Ед/л |
| АСТ | >87 Ед/л |
| D-димер | >4930 нг/мл |
| ЛДГ | >416 Ед/л |
| Тропонин I | >1,09 нг/мл |
| Кластер III | |
| Анионный разрыв | 106 ммоль/л |
| Калий | >4,9 ммоль/л |
| Азот мочевины/креатинин | >29 |
Предполагаемая роль синдрома выброса цитокинов в патогенезе тяжелого поражения легких и других органов при COVID-19 послужила основанием для изучения эффективности различных антицитокиновых средств, в том числе ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, олокизумаба), ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) и янус-киназ (тофацитиниба, барицитиниба). Хотя ни один из перечисленных препаратов официально не зарегистрирован для лечения СOVID-19, во многих странах ингибиторы ИЛ-6 применяют в клинической практике (off-label) у больных с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Дополнительным доводом в пользу возможной эффективности ингибиторов ИЛ-6 при COVID-19 послужил и тот факт, что в 2017 г. тоцилизумаб был зарегистрирован для лечения угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клеток у пациентов с гемобластозами [8].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии SARS-CoV-2 инфекции [14,15]. В последующем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе России [16,17]. По данным недавно опубликованного мета-анализа 10 исследований (n=1358), введение тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности по сравнению с таковой в контрольной группе больных, которым не вводили ингибитор ИЛ-6 [18]. В то же время эффективность тоцилизумаба в профилактике неблагоприятных исходов COVID-19 не была подтверждена в нескольких недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследованиях [19].
Результаты терапии у пациентов с COVID-19 могут зависеть от сроков введения противовоспалительных препаратов [20]. Соответственно, целью ретроспективного когортного исследования было изучение эффективности более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ для респираторной поддержки.
Материал и методы
Дизайн исследования и критерии отбора пациентов. Ретро спективное когортное исследование проводилось в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых, созданном по приказу Минздрава РФ 16.03.2020 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). В центр по интернет поступают заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В ретроспективное исследование включали пациентов, которым консультанты центра рекомендовали введение тоцилизумаба, учитывая наличие двусторонней пневмонии, поражающей более 50% легочной ткани (т.е. 3-4 стадии) и требующей респираторной поддержки, особенно при наличии повышенной концентрации СРБ. Окончательное решение о введении тоцилизумаба принимали лечащие врачи. Следует отметить, что консультанты центра не имели информации о доступности ингибиторов ИЛ-6 в соответствующих регионах Российской Федерации и лечебных учреждениях и, соответственно, не могли предсказать, будет ли пациенту введен тоцилизумаб или нет.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две когорты с учетом уровня респираторной поддержки (оксигенотерапия/неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ) на момент инфузии тоцилизумаба или получения заявки на консультацию, если ИЛ-6 в конечном итоге не вводился.
Все пациенты подписывали информированное согласие на применение тоцилизумаба и других «экспериментальных» препаратов для лечения COVID-19 в лечебном учреждении.
Процедуры и исходы. На основании полученных заявок на консультацию регистрировали демографические показатели и сопутствующие заболевания, диагностированные до развития COVID-19 (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт в анамнезе, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аортокоронарное шунтирование) в анамнезе. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, ≥30,0 кг/м 2 – ожирение. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с временными рекомендациями Минздрава РФ. С марта по май 2020 г. в качестве противовирусных препаратов чаще всего применяли гидроксихлорохин/хлорохин, азитромицин и лопинавир/ритонавир, реже – интерферон-β, в то время как глюкокортикостероиды в начала вспышки инфекции не рекомендовались. Доза тоцилизумаба составляла 400 мг внутривенно. Допускалось введение второй дозы препарата по решению лечащих врачей.
Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных, которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2 типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1). В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и по частоте всех сопутствующих заболеваний.
Во всей выборке летальность больных, получивших и не получивших тоцилизумаб, достоверно не отличалась (46,5% и 50,3%, соответственно, p=0,509). В обеих когортах основными причинами смерти были ОРДС (91,9% и 77,6%, соответственно), сердечно-сосудистые осложнения (5,4% и 12,9%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,4% и 2,4%). Среди неинтубированных пациентов летальность была примерно в два раза ниже, чем среди больных, находившихся на ИВЛ (32,5% и 61,8%, соответственно; p
Обсуждение
В наблюдательном когортном исследовании у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ, внутривенное введение тоцилизумаба в фиксированной дозе 400 мг не сопровождалось снижением летальности. Тоцилизумаб не увеличивал выживаемость ни у больных, находившихся на оксигенотерапии или НИВЛ, ни у пациентов, которым ингибитор ИЛ-6 вводили после начала ИВЛ. Более того, введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов ассоциировалось с увеличением потребности в ИВЛ. Последний результат мог частично объясняться несколько более высокой частотой некоторых сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение COVID-19, в группе тоцилизумаба. В то же время группы интубированных пациентов, получивших и не получивших тоцилизумаб, были сопоставимы по демографическим показателям и частоте сопутствующих заболеваний. Соответственно, различия между группами не могли объяснить негативные результаты исследования в этой выборке.
Наши данные контрастируют с результатами многочисленных наблюдательных исследований, которые показали, что введение тоцилизумаба может привести к снижению потребности в ИВЛ и летальности больных с тяжелым течением COVID-19 ассоциированной пневмонии 23. В ретроспективном исследовании, проводившемся в 13 американских больницах, эффективность тоцилизумаба изучали у 630 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ для респираторной поддержки [24]. Основную группу составили 210 пациентов, которым вводили тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно, контрольную – 420 больных, не получавших ингибитор ИЛ-6 и подобранных по демографическим и клиническим показателям. Во всей когорте, как и в нашем исследовании, преобладали люди пожилого возраста (в основном мужчины), страдавшие различными сопутствующими заболеваниями. Около 45% больных получали глюкокортикостероиды. Летальность в целом составила 57%, в том числе 49% в группе тоцилизумаба и 61% в контрольной группе. По данным регрессионного анализа Кокса, введение тоцилизумаба ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47-0,87; p=0,0040). Сходная ассоциация была выявлена также в подгруппах больных, находившихся на ИВЛ, и пациентов с исходным уровнем СРБ ≥150 мг/л.
В другом крупном ретроспективном американском исследовании STOP-COVID эффективность тоцилизумаба изучали у 3924 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ (62,8% мужчин, медиана возраста 62 года) [25]. 433 (11,0%) из них получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации в ОРИТ. Больные группы тоцилизумаба были моложе пациентов группы сравнения (медианы 58 и 63 года, соответственно), чаще получали глюкокортикостероиды (18,7% и 12,6%) и чаще находились на ИВЛ (47,3% и 37,9%). Летальность во всей выборке составила 39,3%, в том числе 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,56-0,92).
Статистически значимая ассоциация между введением тоцилизумаба (внутривенно в дозе 8 мг/кг в виде двух инфузий с интервалом 12 ч или подкожно в дозе 324 мг) и снижением риска перевода на ИВЛ или смерти (скорректированное отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,020) была выявлена и в итальянском исследовании у 544 больных с тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, 179 из которых получили ингибитор ИЛ-6 [21]. В этом исследовании доля больных, нуждавшихся в ИВЛ (18% и 16% в группах тоцилизумаба и сравнения, соответственно) и летальность (7% и 20%) были значительно ниже, чем в нашем исследовании, в том числе у пациентов, получивших более раннюю инфузию тоцилизумаба, и в описанных выше исследованиях. Таким образом, данные итальянских авторов позволяют судить об эффективности тоцилизумаба у пациентов с менее тяжелым течением COVID-19.
Заключение
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в ОРИТ, мы не выявили снижения летальности как при более раннем (до интубации), так и позднем (после начала ИВЛ) внутривенном введении тоцилизумаба в дозе 400 мг по сравнению с контрольными группами больных, получавших только стандартную терапию. Хотя полученные данные не позволяют отвергнуть эффективность тоцилизумаба, они согласуются с результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых изучался ингибитор ИЛ-6. В настоящее время продолжаются еще несколько рандомизированных контролируемых исследований, в частности RECOVERY, которые позволят оценить эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 и возможные показания к его применению. Если по мнению врача больной с тяжелой COVID-19 пневмонией нуждается в противовоспалительной терапии, то лечение целесообразно начинать с дексаметазона, в то время как введение тоцилизумаба может обсуждаться при неэффективности глюкокортикостероидов.