Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Код по МКБ-10
Причины гипергомоцистеинемии
Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.
Патогенез
Гипергомоцистеинемия может способствовать возникновению артериальной или венозной тромбоэмболии, что, возможно, обусловлено повреждением эндотелиальных клеток стенки сосудов. Уровень плазменного гомоцистеина повышается более чем в 10 раз у гомозигот с дефицитом цистатионин-синтазы. Менее выраженная активация проявляется при гетерозиготном дефиците и при прочих аномалиях метаболизма фолиевой кислоты, включая дефицит метилтет-рагидрофолатредуктазы. Однако наиболее частой причиной гипергомоцистеинемии является приобретенный дефицит фолиевой кислоты, витамина В12.
Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена MTHFR.
Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5–16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.
Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Martinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.
Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.
150 участников из 10 стран. Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей
Общая информация
Краткое описание
Союз педиатров России
Клинические рекомендации: Гомоцистинурия у детей
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Гомоцистинурия – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы(4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией [1,2,11, 14].
Рисунок 1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гомоцистинурии (по UpTodate.com с изменениями)
Эпидемиология
Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.
Диагностика
В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками, наличие у близких родственников ранних инфарктов/инсультов.
Метаболит
Биологический образец
Ожидаемые результаты у больных гомоцистинурией
Контроль
Новорожденные
Нелеченные старше 1 года
Гомоцистин
плазма
Отсутствует
Общий гомоцистеин
плазма
50-100 мкмоль/л
>100 мкмоль/л
Метионин
плазма
У двух сибсов была обнаружена мутация c.1560 – 1569del CACCGGGAAG, сведения о которой в литературе отсутствуют. По всей вероятности, данная мутация ответственна за формирование тяжелой В6-резистентной формы гомоцистинурии и ассоциирована с развитием у больных выраженных психоневрологических расстройств (периодическое развитие психозов, плохо купирующихся медикаментозно). В таблице 4 представлен спектр мутаций у 11 российских больных с классической гомоцистинурией.
Существуют данные, что для подтверждения диагноза возможно проводить определение активности фермента CbS в культуре фибробластов. Активность фермента у пациентов с гомоцистинурией варьирует в диапазоне от 0 до 1,8 Ед/мг белка, в то время как у здоровых лиц она составляет 3,7-60 Ед/мг белка. Ферментативная активность CbS может быть выше у лиц, положительно реагирующих на прием пиридоксина (в настоящее время метод в Российской Федерации не применяется).
Дифференциальный диагноз
Тип дефекта
патология
Концентрация в плазме
гомоцистин
метионин
Метионин трансметилирование
МАТ I/III дефицит*
отсутствует
повышен
GNMT дефицит**
S-аденозилгомоцистеин гидролазы дефицит
Транссульфурация
Гомоцистинурия
повышен
повышен
Реметилирование
MTHFR дефицит***
повышен
Лечение
Аминокислота
Уровень в плазме крови, ед. изм.
мкмоль/л
мг/100 мл
Метионин
18-45
0,27-0,67
Цистеин
25-50
0,30-0,76
Гомоцистеин
Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в таблице 8.
Неотложная помощь в условиях стационара требуется в случаях развития острой тромбоэмболии, риск развития которой очень высок при различных хирургических вмешательствах и при уровне гомоцистеина в плазме более 50 мкмоль/л. При развитии тромбоэмболических осложнений (инфаркта инсульта и т.п.) медицинская помощь оказывается по соответствующим протоколам.
Прогноз
Профилактика
Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.
150 участников из 10 стран. Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей
Общая информация
Краткое описание
Термин инфекция мочевой системы (ИМС) объединяет группу заболеваний, характеризующихся ростом бактерий в мочевой системе [2].
Название протокола: Инфекция мочевой системы у детей Код протокола:
Коды по МКБ-10 [1]: N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит N11.0 Необструктивный хронический пиелонефрит, связанный с рефлюксом N11.1 Хронический обструктивный пиелонефрит N11.8 Другие хронические тубулоинтерстициальные нефриты N11.9 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит неуточненный N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
Дата разработки протокола: 2014 год.
Категория пациентов: дети.
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские нефрологи.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая классификация
Таблица 1. Клиническая классификация ИМС [3,4]
Виды ИМС
Критерии
Значимая бактериурия
Присутствие бактерий одного вида >105/мл в средней порции чистого образца мочи [5]
Асимптомная бактериурия
Значимая бактериурия при отсутствии симптомов ИМС [6 ]
Возвратная ИМС
2 и более эпизода ИМС с острым пиелонефритом 1 эпизод ИМС с острым пиелонефритом+1 и более эпизодов неосложненной ИМС 3 и более эпизодов неосложненной ИМС
Осложненная ИМС (острый пиелонефрит)
Наличие лихорадки >39°C, симптомов интоксикации, упорной рвоты, обезвоживания, повышенная чувствительность почек, повышение креатинина
Неосложненная ИМС (цистит)
ИМС с незначительным повышением температуры тела, дизурией, учащенным мочеиспусканием и без симптомов осложненной ИМС
Атипичная ИМС (уросепсис)
Состояние тяжелое, лихорадка, слабая струя мочи, опухоль брюшной полости и мочевого пузыря, повышение креатинина, септицемия, недостаточный ответ на лечение стандартными антибиотиками через 48 часов, инфекция, вызванная микроорганизмами из группы не E.coli
Примечание. Хронический пиелонефрит (ПН) встречается крайне редко, этот термин часто используется неуместно для обозначения почечного сморщивания после одного или многочисленных эпизодов острого ПН. Пиелонефритическое сморщивание почки при отсутствии документированной персистирующей инфекции не следует рассматривать как пример хронического ПН [2].
Диагностика
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
Диагностические критерии (описание достоверных признаков заболевания в зависимости от степени тяжести процесса).
Биохимический анализ крови: повышение СРБ, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, возможно, повышение креатинина, мочевины при развитии ХБП;
ОАМ: >5 лейкоцитов в центрифугированном образце мочи и 10 лейкоцитов в моче, неподвергшейся центрифугированию [9,10,11]. (A);
Бактериологическое исследование мочи – золотой стандарт в диагностике ИМС (А) [8]; выделение культуры E. coli и Грам «-» микроорганизмы, диагностические критерии бактериурии указаны в таблице 2.
Таблица 2 Диагностические критерии ИМС [12] (A).
Метод сбора мочи
Количество КОЭ
Вероятность ИМС (%)
Метод надлобковой аспирации
Любое количество микроорганизмов
99
Метод катетеризации мочевого пузыря (А)
>5×104 КОЭ/мл
95
Метод свободного сбора мочи (А)
>105 КОЭ/мл
90–95
УЗИ почек – увеличение размеров почек, асимметрия размеров почек (уменьшение размеров одной или двух почек), расширение выделительной системы почек, уменьшение почечной паренхимы. Если при УЗИ мочевой системы не выявлено аномалии, то другие визуализирующие методы обследования проводить не надо [13].
Микционная цистография – наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса с одной или двух сторон;
Нефросцинтиграфия с DMSA – снижение почечной функции одной почки.
Показания для консультации специалистов:
Дифференциальный диагноз
Таблица 4 Дифференциальная диагностика осложненной и неосложненной ИМС
Признак
Неосложненная ИМС
Осложненная ИМС
Гипертермия
≤39°C
>39°C
Симптомы интоксикации
Незначительные
Выраженные
Рвота, обезвоживание
—
+
Боли в животе (пояснице)
—
Часто
Дизурические явления
++
+
Лейкоцитурия, бактериурия
+
+
Лечение
Тактика лечения
Немедикаментозное лечение:
Медикаментозная терапия
Антибактериальная терапия
Антибактериальные препараты, применяемые в лечении ИМС, указаны в таблице 5.
Таблица 5 Применение антимикробных препаратов в лечении ИМС [3] (А)
Антибиотики
Дозировка (мг/кг/сут)
Парентеральные
Цефтриаксон
75–100, в 1–2 введения внутривенно
Цефотаксим
100–150, в 2-3 введения внутривенно
Амикацин
10–15, однократно внутривенно или внутримышечно [18]
Примечание: У детей со снижением СКФ дозы препаратов коррегируются в зависимости от СКФ
Дезинтоксикационная терапия Показания: осложненная ИМС, атипичная ИМС. Общий объем инфузий 60 мл/кг/сутки со скоростью 5-8 мл/кг/час (раствор натрия хлорида 0,9%/раствор декстрозы 5%).
Нефропротективная терапия (при ХБП 2-4 стадии): • фозиноприл 5-10 мг/сутки.
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне
Перечень основных ЛС:
• фозиноприл, таблетки 10мг
• фозиноприл, таблетки 10мг.
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: При лихорадке мероприятия по снижению температуры тела: физические методы охлаждения, прием жаропонижающих препаратов (парацетамол 250-500мг в зависимости от возраста).
Другие виды лечения не проводятся.
Хирургическое вмешательство: не проводится.
Антибиотикопрофилактика показана при возвратной ИМС у детей независимо от возраста. Антибиотикопрофилактика не может быть оправдана у детей с I-II степенью ПМР. Антибиотикопрофилактика может играть определенную роль при III-V ПМР, особенно у детей младше 5 лет.
Антибиотикопрофилактика в сравнении с хирургическим лечением ПМР: Нет различий в частоте рецидивов ИМС, почечных функций между детьми, получающими химиопрофилактику и теми, кто получил хирургическое лечение. Антибиотикопрофилактику продолжают в течение до 6 месяцев после хирургической коррекции по поводу ПМР. Все дети с антенатальным гидронефрозом должны получать антибиотикопрофилактику, пока не будут проведены радиологические исследования. Все дети после трансплантации с ИМС или доказанным гидронефрозом в пересаженную почку, должны получить антибиотикопрофилактику.
Антибиотикопрофилактика не показана при:
Выбор антибактериальных препаратов для профилактики ИМС зависит от возраста ребенка и переносимости ЛС (таблица 6).
Таблица 6 Антибиотикопрофилактика при ИМС
Дозировка (мг/кг/сут)
Примечание
Ко-тримоксазол
1–2 по триметоприму
Избегать назначения у детей
Нитрофурантоин
1–2
Желудочно-кишечные расстройства. Избегать назначения у детей
Цефалексин
10
Препарат выбора в первые 3 месяца жизни
Цефиксим
2
Только при определенных обстоятельствах
Осмотр нефролога 1 раз 3 месяца.
При ухудшении состояния пациента необходимо решение вопроса госпитализации.
Контроль лабораторных данных:
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Амикацин (Amikacin)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Гентамицин (Gentamicin)
Декстроза (Dextrose)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нитрофурантоин (Nitrofurantoin)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Парацетамол (Paracetamol)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фозиноприл (Fosinopril)
Цефалексин (Cefalexin)
Цефиксим (Cefixime)
Цефотаксим (Cefotaxime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Госпитализация
Показания для госпитализации
Экстренная:
Информация
Источники и литература
Информация
III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков:
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
Рецензенты: Мулдахметов М.С. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней АО «Медицинский университет Астана».
Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.
Гомоцистеин, как фактор риска развития психоневрологических расстройств.
Ферменты метаболизма гомоцистеина
Три основных фермента участвуют в метаболизме гомоцистеина : метионинсинтаза (MS) и 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (MHTFR) в реметилировании и цистатион- b- синтаза (CBS) в транссульфурации. Эти ферменты, наряду с коэнзимами, поддерживают внутриклеточную концентрацию гомоцистеина в узком диапазоне, даже если его уровни в плазме значительно различаются.
Гомоцистеин в плазме примерно на 70% связан с альбумином и существует во многих формах: пониженная, окисленная и смешанные дисульфиды, содержащие гомоцистеин и другие тиолы.
Лабораторные исследования
В большинстве лабораторий измеряется общий пул гомоцистеина (tHcy) в плазме, обычно из образца натощак. Тест на гомоцистеин может быть выполнен путем измерения tHcy через 2-8 часов после пероральной метиониновой нагрузки (100 мг метионина на кг массы тела).
Нормальный диапазон плазмы для tHcy между 5 и 15 мкмоль / л. Гипергомоцистеинемия довольно распространена, и повышенные уровни Hcy могут быть умеренными (15-30 мкмоль / л), промежуточными (31-100 мкмоль / л) или тяжелыми (> 100 мкмоль / л).
Гипергомоцистенемия
Гомоцистеин также может оказывать прямое нейротоксическое действие через индукцию апоптоза и NMDA-опосредованную эксайтотоксичность, а его метаболит гомоцистеиновая кислота также является эксайтотоксичной. В эксперименте было показано, что воздействие гомоцистеина на нейроны гиппокампа крыс приводит к активации поли-АДФ-рибозной полимеризации (PARP) и истощению NAD, которые предшествуют митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, активации каспазы и апоптозу нейронов.
Причины гипергомоцистенемии
Приобретенные причины гипергомоцистеинемии включают дефицит кофакторов (витамины B12, B6 и фолат), возраст, заболевания, такие как почечная недостаточность и гипотиреоз, лекарства, которые влияют на метаболизм витаминов B12, B6 или фолата, и факторы образа жизни, такие как курение сигарет. алкоголизм, диета и малоподвижный образ жизни.
Гомоцистеин и психоневрологические расстройства
Инсульт
Гомоцистеин считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, с суммарным отношением шансов 1,9 на 5 мкмоль / л увеличения гомоцистеина в плазме. Исследователи обнаружили значительную тенденцию к увеличению риска инсульта с увеличением tHcy, в то время как исследование женщин выявило повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта только у пациентов, у которых уровень гомоцистеина составлял не менее 13,26 мкмоль / л. Роттердамское исследование обнаружило положительную корреляцию между увеличением tHcy и риском инсульта, особенно лакунарными, с увеличением риска всех инсультов на 7% на 1 мкмоль / л при повышении tHcy.
Сосудистая деменция
Связь гомоцистеина с инсультом также делает его фактором риска для возникновения сосудистой деменции (VaD). Исследователи также отметили, что обнаружили, что Hcy является значимым детерминантом глубокой, но не перивентрикулярной гиперинтенсивности.
Болезнь Альцгеймера
То, что гомоцистеин может быть связан с нейродегенеративным заболеванием, является интересным открытием, которое было подтверждено многими авторами. Ряд последних продемонстрировал корреляцию между уровнями гомоцистеина и выраженностью когнитивных нарушений. Отмечено, что у пациентов с исходным уровнем tHcy в верхних двух тертилях через 3 года наблюдалась значительно более высокая атрофия височной доли, чем у пациентов с самым низкими тертилями, предполагают, что повышенные уровни tHcy могут определять и темп прогрессирования заболевания. Перекрестное МРТ исследование описало подобную корреляцию между высокими уровнями гомоцистеина и церебральной атрофией у пожилых людей, что предполагает возможность того, что гипергомоцистеинемия является действительно нейротоксической.
Депрессия
Создается впечатление, что связь между депрессией и витаминами группы В, в частности фолиевой кислотой и витамином В12, представляет интерес для исследователей гораздо болший, чем акцент на гомоцистенемии. В двух крупных корреляционных исследованиях была обнаружена связь депрессии с фолиевой кислотой и B12, а не с уровнями гомоцистеина. Интересно отметить, что у 50% стационарных пациентов с депрессией регистрируются повышенные уровни гомоцистеина и только у нескольких пациентов с низким содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах, а у субъектов с высокими уровнями гомоцистеина были более выраженные баллы по шкале оценки депрессии по Гамильтону (HDRS). Исследование депрессии с поздним началом обнаружило более высокие показатели мутации C677T MHTFR в этой группе по сравнению с депрессией с ранним началом. Относительно большое число пациентов с депрессией с субклиническим дефицитом витаминов группы В предполагает, что эти изменения могут быть результатом анорексии, связанной с депрессией, а не участвовать в патогенезе депрессии. Следует отметить, что дефицит фолата связан с плохой реакцией на антидепрессанты, что позволяет предположить, что увеличение фолата может и повысить эффективность терапии депрессии.
Снижение уровня гомоцистеина в плазме у женщин, принимающих фолат и флуоксетин, коррелирует с улучшением, в то время как уровни витамина B12 не связаны с клиническим ответом. Вероятно, дифференциальный ответ женщин на прием фолиевой кислоты может быть вызван тем, что мужчинам требуется больше добавок фолата, чтобы существеннго изменить уровень фолата в сыворотке и уровень гомоцистеина. Таким образом, хотя никаких проспективных исследований не проводилось, есть некоторые свидетельства того, что статус фолиевой кислоты и гомоцистеина предсказывает тяжесть депрессии и реакцию на лечение антидепрессантами, и что добавка фолиевой кислоты эффективно улучшает реакцию на флуоксетин.
Алкоголизм
Гипергомоцистеинемия часто фиксируется при хроническом алкоголизме. Возможно, что атрофия мозга, наблюдаемая у пациентов с алкоголизмом, может быть связана с высоким уровнем гомоцистеина.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
